CYP-450-Interaktionen

Die Cytochrome P450 (CYP) stellen die Hauptenzymfamilie dar, die die oxidative Biotransformation der meisten Arzneimittel und den oxidativen Abbau lipophiler Xenobiotika katalysieren. Wirkstoffe, die durch CYP-Enzyme verstoffwechselt werden sind anfällig für Arzneimittel-Wechselwirkungen.

Cyp-Anteile

Cytochrom-P450-Isoenzyme gehören zu den wichtigsten Abwehrsystemen gegen körperfremde Substanzen (Xenobiotika).

CYP450 sind Monooxygenasen, die eine sehr wichtige Rolle beim Phase-I-Metabolismus (durch Hydrolyse, Desalkylierung, Desaminierung oder Oxidation) und dem Abbau vieler endogener und exogener Substanzen spielen.

Wichtige Isoenzyme sind vor allem:

Die am stärksten exprimierten CYP-Enzyme in der Leber sind CYP3A4, 2C9, 2C8, 2E1 und 1A2, während 2A6, 2D6, 2B6, 2C19 und 3A5 weniger häufig vorkommen und CYP2J2, 1A1 und 1B1 hauptsächlich extrahepatisch exprimiert werden. Die Expression jedes CYP-Enzymes wird durch eine einzigartige Kombination von Mechanismen und Faktoren beeinflusst, einschließlich genetischer Polymorphismen, Induktion durch Xenobiotika, Regulation durch Zytokine, Hormone, Krankheitszustände sowie Geschlecht oder Alter.

Nomenklatur

Bezeichnet werden die Enzyme mit CYP, gefolgt von einer arabischen Ziffer für die entsprechende Familie. Anschließend folgt ein Buchstabe für die Subfamilie. Nach einem „*“ folgt die Bezifferung der Allel-Variante.

Chemische Reaktion

CYP-Enzyme enthalten als Cofaktor ein Häm-Molekül. Mit dem zentralen Eisenatom binden und aktivieren sie Sauerstoff und übertragen diesen auf das jeweilige Substrat. NADH/NADPH, Flavine, Flavoproteine oder Eisen-Schwefel-Proteine stellen die hierfür benötigten  Elektronen bereit.

Folgende Reaktion wird durch sie katalysiert (R= Rest des Substrates):

R–H + O2 + NADPH + H+ R–OH + H2O + NADP+

Faktoren, die die Expression und Funktion von CYP450 beeinflussen

Die Expression und Funktion der CYP-Enzyme wird von vielen verschiedenen Faktoren beeinflusst. Die variable Funktionsfähigkeit der CYP-Enzyme kann bei Arzneimitteltherapien Ursache für Unterschiedliche Intensität und Dauer von Wirkungen, Nebenwirkungen oder Nicht-Ansprechen auf eine Therapie sein.

Genetischer Polymorphismus

Genetische Polymorphismen, die stark von der Ethnizität abhängen, spielen eine wichtige Rolle für die Funktion der CYP 2D6, 2C19, 2C9, 2B6, 3A5 und 2A6 und führen zu unterschiedlichen pharmakogenetischen Phänotypen, die als arme, intermediäre, extensive und ultraschnelle Metabolisierer (poor, intermediate, extensive, ultrarapid metabolizers) bezeichnet werden. Aus den jeweils vorliegenden genetischen CYP-Varianten lässt sich der Metabolisiererstatus ableiten. Die Induktion der CYP-Enzyme beruht darauf, dass ein Induktor an einen Transkriptionsfaktor bindet und so die Expression des entsprechenden CYP-Gens verstärkt. Die klinischen Auswirkungen eines Polymorphismus müssen im pharmakologischen Kontext berücksichtigt werden. Funktionsverlustvarianten (Loss-of-function) führen zu einer verringerten Clearance und erhöhten Plasmakonzentrationen, während Funktionsgewinnvarianten (gain-of-function) zu einer erhöhten Clearance und niedrigeren Arzneimittelkonzentrationen führen. Wenn ein Medikament metabolisch aktiviert wird (Prodrug) muss die pharmakologische Aktivität oder Toxizität des Metaboliten berücksichtigt werden, wie beispielsweise im Fall der CYP2D6-abhängigen Morphinbildung aus Codein.

Epigenetische Einflüsse

Einige vererbbare Veränderungen der Genfunktion beruhen nicht auf Variationen der DNA-Sequenz. Um solche Phänomene zu beschreiben, wurde der Begriff Epigenetik geprägt. Zwei wichtige Mechanismen sind die DNA-Methylierung und die Histonproteinmodifikation. Während die DNA-Methylierung an der normalen zellulären Kontrolle der Genexpression beteiligt ist, beeinflusst die Histonmodifikation die Zugänglichkeit und die Transkriptionsaktivität des Chromatins in der Zelle. Der Begriff Epigenetik umfasst ferner Genregulationsmechanismen durch microRNAs (miRNAs). Epigenetische Muster sind hauptsächlich reversibel und können gewebespezifisch sein und durch Wirtsfaktoren (Geschlecht, Alter) und Umweltfaktoren beeinflusst werden.

Nichtgenetische Faktoren

Das Geschlecht oder das Alter beeinflusst eine Reihe von pharmakokinetisch Parametern wie z.B. das Körpergewicht, die Fettverteilung, den Leberblutfluss sowie auch die Expression von Enzymen und Transportern. Auch Krankheitszustände wirken sich auf die Stoffwechselkapazität aus. Bei der Leberzirrhose führen bspw. Veränderungen in der Leberarchitektur zu einer Verringerung des Blutflusses, einem Verlust an funktionellen Hepatozyten und somit zu einer verminderten Anzahl an Arzneimittelmetabolisierungsenzymen. Während einer Infektion, Entzündung oder bei Krebs können zirkulierende proinflammatorische Zytokine wie Interleukin (IL) -1β, TNF-α und IL-6 zu einer Herunterregulierung vieler Arzneimittelmetabolisierungen Enzyme führen.

Arzneimittel-Wechselwirkungen

Wird ein Wirkstoff über mehrere CYP-Enzyme verstoffwechselt, so fällt für dieses Arzneimittel das Interaktionspotential meist eher gering aus. Die Metabolisierung kann sich außerdem je nach Konzentation des Wirkstoffes verändern. Ein Beispiel hierfür ist Mirtazapin, das in niedrigen Konzentrationen überwiegend durch CYP2D6 verstoffwechselt wird und bei höhehen Konzentrationen durch CYP3A4.

Autor: Dr. Isabelle Viktoria Maucher (Apothekerin)

Stand: 08.10.2019

Quelle:
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