Antikörper Struktur 3d

Biosimiliars sind vielfach große und komplexe Glykoproteine. Ihr Proteingerüst ist dabei seitlich an Monosaccharid- und/oder Oligosaccharidgruppen kovalent gebunden. Dieses sogenannte Glykolisierungsmuster ist in den meisten Fällen für die dreidimensionale Architektur und Wirkweise des Biosimilars bedeutend. Untersuchungen dieser Proteine sind nur mithilfe von komplexen Analysemethoden möglich. Diese Forschung ist Grundbasis für die Entwicklung von Biosimilars. Dreidimensionale Biosimilars können ausschließlich von vitalen Zellen oder Organismen gebildet werden. Sie werden also in lebenden Zellen produziert. Dabei hilft die Gentechnik. Ohne dieses moderne biotechnologische Verfahren ist der Herstellungsprozess von Biosimilars nicht möglich. Von entscheidender Bedeutung ist die Auswahl des biologischen Wirtssystems. Oft besteht eine große phylogenetische Diskrepanz zum Menschen. So kann eine humanpathogene Erregerkontamination nahezu ausgeschlossen werden. Deshalb werden therapeutische Proteine heute beispielsweise oft aus eukaryotischen Organismen wie Bakterien oder Hefen isoliert. Je größer die phylogenetische Ähnlichkeit der Wirtssysteme zum Menschen ist, umso komplizierter und aufwendiger sind die Verfahren, eine humanpathogene Erreger-Kontamination sicher zu vermeiden.

Herstellungsprozess von Biosimilars

Hauptakteure im Herstellungsprozess von Biosimilars sind Mikroorganismen und Zellkulturen. Diese werden so manipuliert, dass sie biochemisch exakt das gewünschte hochkomplexe Biosimilar synthetisieren, dass gewünscht ist. Dabei wird jeder einzelne Schritt im Herstellungsprozess genauestens spezifiziert. Nur so kann eine höchstmögliche Präzision unterschiedlicher Produktionsklone erreicht werden. Jedes Biosimilar muss in seiner Entwicklung in sogenannte Spezifikationskorridore mit genau festgesetzten Schwankungsbereichen passen. Damit können Sicherheit und Charakteristik trotz der unvermeidlichen Heterogenität der Wirkstoffmoleküle in Grenzbereichen konstant gehalten werden. Zu den definierten Qualitätsattributen zählen neben den Molekül-Charakteristika die Prozess-Charakteristika. Diese finden sich auch in den entsprechenden Wirkstoff-Monografien wie beispielsweise im Europäischen Arzneibuch (Ph. Eur.) wieder. Prozess-Spezifikationsfenster betreffen unter anderem die:

  • Präferenz der Produktionszelllinien für die Biosynthese
  • Steuerungsmechanismen für die Zellkultivierung
  • Komposition und Charakterisierung der jeweiligen Nährsubstanzen
  • Medienzusammensetzung und Temperaturverhältnisse im Fermentationsprozess
  • Proteinreinigung, Zentrifugation und Chromatografie
  • sterile Abfüllung des fertigen Arzneimittels
  • Gesamtheit der technischen Erfordernisse der Herstellungsanlagen


Für alle charakteristischen Eigenschaften dürfen die Spezifikationsgrenzwerte im Herstellungsprozess weder über- noch unterschritten werden. In diesen Grenzbereichen unterliegen jedoch alle Biosimilars einer gewissen Variabilität.

Wirtssysteme

Die erste schwierige und überaus wichtige Frage im Herstellungsprozess ist die nach dem geeigneten Wirtssystem. Die Auswahl richtet sich zunächst nach den strukturellen Anforderungen des zu isolierenden Proteins. Weiterer wichtiger Aspekt ist das erforderliche Sicherheitsprofil des späteren Arzneimittels. Damit beschränkt sich die Auswahl nach heutigem Kenntnisstand auf nur wenige Wirtsspektren. Die Wirtsorganismen der gentechnischen Herstellung von Biosimilars sind heute vor allem:

•    das Bakterium Escherichia coli
•    die Hefe Saccharomyces cerevisiae
•    eine Insektenzelllinie
•    wenige Säugetier-Zelllinien (CHO-Zelllinien)
•    eine humane Fibroblasten-Zelllinie
•    laktierende Milchdrüsen transgener, geklonter Ziegen und Kaninchen.

Reproduzierbarkeit

Der frühere noch für kleine, chemisch synthetisierte Moleküle geltende Slogan „the product is the molecule“ musste für Biosimilars neu definiert werden. Im biopharmazeutischen Sektor wurde „the product is the process“ zum Paradigma. Selbstverständlich basieren Wirksamkeit und Verträglichkeit des Arzneimittels auch bei Biosimilars auf Molekülen. Eine mindestens ebenso hohe Relevanz fällt aber dem Herstellungsprozess zu. Ohne entsprechende Spezifizierungen wären die hochkomplexen Moleküle nicht punktgenau reproduzierbar. Deshalb ist die stringente Dokumentation der einzelnen Schritte so immens wichtig. Anderenfalls könnte der Hersteller keine identen Qualitätsmerkmale unterschiedlicher Chargen gewährleisten. Trotz aller Spezifikationen aber ist keine idente Chargenproduktion möglich. Zudem kann auch keine generische Kopie erstellt werden. Denn Details vom Herstellungsprozess gibt kein Hersteller bekannt. Darüber hinaus wird der Entwicklungsprozess immer wieder neu angepasst. Diese Informationen gehören heute zu den am strengsten gehüteten Geheimnissen von Pharmafirmen.

Proteinanalytik

Trotz dieser augenscheinlichen Schwierigkeit sind bereits etliche Biosimilars erhältlich. Basis der Biosimilar-Entwicklung sind die modernen proteinanalytischen Verfahren. Hersteller von Biosimilars sind heute nicht mehr auf Einzelheiten des Herstellungsprozesses angewiesen. Mithilfe der Protein-Massenspektrometrie können Forscher selbst hochkomplexe Proteine wie Biologika analysieren. Präzision und Sensitivität der Massenspektrometrie erlebten in den letzten Jahren einen unglaublichen Aufschwung. Neben der Genauigkeit entwickelte sich auch die Messgeschwindigkeit rasant weiter. Innovative Algorithmen helfen bei der Auswertung der immensen Datenmengen. Damit haben es die heutigen Hersteller deutlich einfacher, ein Biopharmazeutikum bzw. Biosimilar zu entwickeln – und sogar zu verbessern. So kann mit einem anderen Glykosylierungsmuster des Proteins beispielsweise das Andocken einer natürlichen Killerzelle verbessert und somit das Abtöten der Tumorzelle verstärkt werden.

Quality Target Product Profile

Die Prozess- und Produktentwicklung von Biosimilars basiert auf dem Quality Target Product Profile (QTPP). Das QTPP umfasst eine prospektive Aufstellung aller Merkmale und Besonderheiten, die die Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit des Arzneimittels ausmachen und sicherstellen. Es wird anhand von Analysedaten einer ausreichenden Chargen-Anzahl des jeweiligen Referenzprodukts generiert und basiert insbesondere auf dessen umfängliche Charakterisierung. Das QTPP ist dabei vor allem ein Instrument zur Risikobewertung (Risk Ranking). So sind rasch mögliche kritische Qualitätsmerkmale zu identifizieren, die sich auf Sicherheit und Wirksamkeit des Arzneimittels auswirken könnten.

Bilanz positiv

Biosimilars sind in Europa mittlerweile mehr als 10 Jahre verfügbar. Die EMA zieht rückblickend eine sehr positive Bilanz. So habe sich die Gesamtheit der Verfahren im Herstellungs- und Zulassungsprozess von Biosimilars bewährt. Bislang gab es keine nachträglichen Zulassungsbeschränkungen oder Rückrufaktionen von Biosimilars. In der breiten klinischen Anwendung gibt es ebenfalls keine nennenswerten Probleme. Zwischenfälle sind selten, eine auffallende Häufung von Anwendungsproblemen oder unerwünschten Wirkungen sind nicht bekannt. Vielmehr haben sich alle bislang zugelassenen Biosimilars in den jeweiligen Indikationen als zuverlässig und sicher erwiesen. Warten wir also mit Vorfreude und Spannung auf die Entwicklung der nächsten Biosimilars.
 

Autor: Dr. Christian Kretschmer

Stand: 24.05.2018

Quelle:

Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft - Leitfaden „Biosimilars“ (Juli 2017), Empfehlungen der AkdÄ zur Behandlung mit Biosimilars (August 2017), Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte - diverse Pressemitteilungen und Biosimilars – BfArM (Juni 2016)), Europäische Arzneimittelagentur – Biosimilars in the EU (April 2017), Paul-Ehrlich-Institut – Position des Paul-Ehrlich-Instituts zum Einsatz von Biosimilars (Stand Juni 2017), Progenerika.de - Handbuch Biosimilars (Juli 2014)