Zulassung von Biosimilars

Biopharmazeutische Arzneimittel müssen vor ihrer Zulassung aufwendige Hürden überwinden und hohen Anforderungen gerecht werden.

Zulassung Arzneimittel

Nach der komplexen Analyse und Herstellung von Biosimilars folgt die nächste Hürde: die Zulassung. In Europa ist das Zulassungsverfahren zentral durch die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) geregelt. Der Einsatz von nicht in Europa zugelassenen Biosimilars ist hierzulande nicht rechtmäßig. Das gilt beispielsweise für Nachahmerprodukte aus Indien und China, die teilweise im Internet ohne „EMA-Gütesiegel“ angeboten werden.

Zur Erteilung der europaweiten Zulassung müssen die Hersteller Qualität, Wirksamkeit und Produktsicherheit des jeweiligen Biosimilars detailliert nachweisen. Entsprechende Bestimmungen sind im Regelwerk der EMA in Form regulatorischer Leitfäden und produktspezifischer Richtlinien verankert. Nach Sichtung und wissenschaftlicher Auswertung aller Daten erteilt die Behörde bei positivem Beschluss die europaweite Zulassung. Damit gelten Wirksamkeit und Sicherheit des Biosimilars als offiziell bestätigt und das Arzneimittel ist verkehrsfähig. In den meisten Fällen wird das Nachfolgeprodukt in der gleichen Indikation und derselben Dosis wie das Referenzpräparat angewendet. Das gilt sowohl für biopharmazeutisch-naive Patienten als auch für Patienten, die bereits Biologika-Therapie Erfahrungen haben.

Patentschutz

Bei der Zulassung von Biosimilars spielt das Patentrecht eine entscheidende Rolle. Die meisten Biologika fallen als patentierte Referenzarzneimittel unter den Schutzbereich des Patents. Damit soll vor allem sichergestellt werden, dass sich der analytische Aufwand und die immensen Entwicklungskosten für die Herstellerfirmen rentieren. Solange das Patent läuft, darf keine andere Firma Nachahmerprodukte auf den Markt bringen. Der Zulassungsantrag für einen Biosimilar-Kandidaten darf aber selbstverständlich schon vor Patentablauf eingereicht werden.

Neben der langen Wartezeit birgt das Verfahren bis zur Marktreife von Biosimilars aber auch Vorteile für die Hersteller. Da bereits ein Referenzprodukt existiert, gibt es schon umfängliche analytische Untersuchungen sowie präklinische und klinische Studien zum Originalwirkstoff. Forschungs- und Entwicklungskosten fallen bei Biosimilars deshalb deutlich niedriger aus.

Nachweis von Qualität und Sicherheit

Dennoch müssen auch Biosimilars eine anspruchsvolle Bewertung der EMA durchlaufen. Es muss zweifelsfrei bewiesen werden, dass die Kopie ebenso  sicher und wirksam ist wie das Originatormolekül. Für die Zulassung eines Biosimilars müssen die Hersteller deshalb sogenannte Bioäquivalenz-Studien vorweisen. Diese stellen sicher, dass unterschiedliche Herstellungsverfahren oder der Zusatz von Bindemitteln und Hilfsstoffen keine Auswirkungen auf die Wirkstofffreisetzung des Arzneimittels haben. Ein Biosimilar muss wie sein Referenzpräparat nach der gleichen Zeit die gleiche Wirkstoffkonzentration im Organismus erreichen. Nur dann können Nachahmerprodukt und Original bedenkenlos ausgetauscht werden. Die Produktsicherheit des Biosimilar wird in klinischen Verfahren dokumentiert. Aufwändige Qualitätskontrollen sind also auch bei Biosimilars unerlässlich und im Regelwerk der EMA generiert.

Extrapolation

Die Indikationen von Biosimilars werden ebenfalls von der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) freigegeben. Das Originatormolekül dient dabei als Referenz. Die Originalpräparate haben oft mehr als ein zugelassenes Anwendungsgebiet. Hersteller von Biosimilars müssen für ihre Produkte nachweisen, dass sie für alle Indikationen des Referenzprodukts das gleiche Sicherheitsprofil und die gleiche Qualität bieten können. Die Hürden bzw. Anforderungen sind jedoch niedriger angesetzt als beim Original. Wenn ein Hersteller Wirksamkeit, Produktsicherheit und Qualität in einer spezifizierten, hochsensitiven Indikation nachweisen kann (mit mindestens je einer präklinischen und klinischen Studie), verzichtet die EMA auf weitere Prüfanalysen für einzelne Anwendungsgebiete. Die Zulassungsbehörde entscheidet dann im Rahmen einer „Fall-zu-Fall-Bewertung“ ohne zusätzliches Studienmaterial über etwaige Indikationserweiterungen. Voraussetzung dafür ist natürlich, dass keine wissenschaftlichen Einwände dagegen sprechen. Nach positivem Entscheid können Biosimilars dann in den gleichen Indikationen eingesetzt werden wie das Originalarzneimittel. Dieses Handlungsschema wird im Zulassungsprozess als Extrapolation bezeichnet.

Nachbeobachtung

Biosimilars stehen wie alle anderen neu zugelassenen Arzneimittel nach Markteinführung unter Beobachtung. Oberstes Ziel ist es, Arzneimittel-Tragödien zu verhindern. Das Risiko von Folgeschäden, wie sie in den 1960er Jahren durch Thalidomid (Contergan) erlebt wurden, soll so möglichst klein gehalten werden. Um eine laufende, systematische Sicherheit auch nach der Zulassung zu gewährleisten, ist jeder pharmazeutische Hersteller verpflichtet, einen Risk-Management-Plan zu generieren. Dieser beinhaltet ein Pharmakovigilanz-System (Maßnahme, um Nebenwirkungen bzw. unerwünschte Arzneimittelwirkungen zu erfassen), fortlaufende Sicherheitsstudien und pharmakospezifizierte, epidemiologische Studien sowie Folgeuntersuchungen von Studien-Probanden (inklusive Erfassung von Folgeerkrankungen). In dieser standardisierten, kontinuierlich wachsenden Datensammlung werden zentral und produktbezogen alle Auffälligkeiten bei und nach Anwendung des Biosimilars – insbesondere Biosimilar-induzierte immunologische Unregelmäßigkeiten/Vorkommnisse – registriert. Die Einhaltung des Risk-Management-Plans wird von der Zulassungsbehörde stetig überprüft und bewertet.
 

Autor: Dr. Christian Kretschmer

Stand: 24.05.2018

Quelle:

Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft - Leitfaden „Biosimilars“ (Juli 2017), Empfehlungen der AkdÄ zur Behandlung mit Biosimilars (August 2017), Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte - diverse Pressemitteilungen und Biosimilars – BfArM (Juni 2016)), Europäische Arzneimittelagentur – Biosimilars in the EU (April 2017), Paul-Ehrlich-Institut – Position des Paul-Ehrlich-Instituts zum Einsatz von Biosimilars (Stand Juni 2017), Progenerika.de - Handbuch Biosimilars (Juli 2014)

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