Verringerte Albuminurie bei diabetischer Nephropathie

Ein niederländisches Forscherteam beobachtete, dass nach zwölf Wochen täglicher oraler Gabe des Inhibitors bei guter Verträglichkeit das Albumin/Kreatinin-Verhältnis im Urin signifikant um 17,7% erniedrigt war, während es sich in der Placebo-Gruppe um 2,3% erhöhte.

Nieren

Hintergrund

Viele Patienten mit diabetischer Nierenerkrankung haben eine bleibende Albuminurie und das Risiko eines Fortschreitens der Erkrankung. Es wird angenommen, dass das VAP-1 (vaskuläres Adhäsionsprotein-1 [vascular adhesion protein-1]) aufgrund seiner Auswirkungen auf oxidativen Stress und Entzündungen eine Rolle bei diabetischen Nierenerkrankungen spielt. VAP-1 ist auch ein unabhängiger Prädiktor für kardiovaskuläre Mortalität und das Fortschreiten der diabetischen Nierenerkrankung.

Zielsetzung

Ein niederländisches Team um Prof. Dick de Zeeuw (Universitätsklinikum Groningen, Niederlande) untersuchte im Rahmen der ALBUM-Studie die Wirksamkeit von ASP8232, eines neuartigen, oral aktiven Inhibitors von VAP-1, im Vergleich zu Placebo bezüglich der Verringerung der Albuminurie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und chronischer Nierenerkrankung [1].

Methodik

In dieser randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-2-Studie ordneten Wissenschaftler an 64 klinischen Standorten in neun europäischen Ländern Patienten im Alter von 18 bis 85 Jahren nach dem Zufallsprinzip einer einmal täglichen oralen Behandlung mit 40 mg ASP8232 oder mit Placebo über einen Zeitraum von 12 Wochen zu.

In Frage kommende Patienten hatten ein Verhältnis von Albumin zu Kreatinin im ersten Morgenurin (urinary albumin-to-creatinine ratio, UACR) von 200–3000 mg/g, eine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate von mindestens 25 ml/min pro 1,33 m2, jedoch weniger als 75 ml/min pro 1,73 m2, einen HbA1c-Wert von unter 11,0% (97 mmol/mol) und eine stabile Behandlung mit einem Inhibitor des Angiotensin-konvertierenden Enzyms oder Angiotensin-Rezeptorblockern und Antidiabetika seit mindestens drei Monaten.

Der primäre Endpunkt war die mittlere Änderung gegenüber dem Ausgangswert bis Woche 12 beim log-transformierten UACR für den ersten Morgenurin. Die Sicherheit von ASP8232 wurde bei allen Patienten bewertet, die mindestens eine Dosis des Studienmedikaments erhalten hatten. Studienteilnehmer und Prüfer waren bezüglich der Behandlungszuordnung maskiert.

Ergebnisse

125 Studienteilnehmer wurden nach dem Zufallsprinzip der Gabe von ASP8232 (n = 64) oder Placebo (n = 61) zugeordnet. Insgesamt 120 Patienten (60 in jeder Gruppe) wurden in den vollständigen Analysesatz aufgenommen. Für alle Teilnehmer wurden Sicherheitsendpunkte ausgewertet.

Nach 12 Wochen war die UACR in der ASP8232-Gruppe um 17,7% (95% CI 5,0 bis 28,6) erniedrigt und in der Placebogruppe um 2,3% (-11,4 bis 18,1) erhöht. Die placeboadjustierte Differenz zwischen den Gruppen betrug –19,5% (95% CI -34,0 bis -1,8; p = 0,033).

39 (61%) Patienten in der ASP8232-Gruppe und 34 (56%) Patienten in der Placebogruppe erlitten ein behandlungsbedingtes unerwünschtes Ereignis. 16 Ereignisse in der ASP8232-Gruppe und vier in der Placebogruppe waren medikamentenbedingt. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Ereignisse, die möglicherweise in der ASP8232-Gruppe in Zusammenhang mit dem Wirkstoff standen, waren Nierenfunktionsstörungen (fünf Patienten) und verringerte eGFR (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [estimated glomerular filtration rate]) bei drei Patienten.

Fazit

ASP8232 reduziert wirksam die Albuminurie bei Patienten mit diabetischer Nierenerkrankung und ist sicher und gut verträglich. Die Rate von behandlungsbedingten Nebenwirkungen war in der Verum- und in der Placebogruppe vergleichbar (61 vs. 56%).

Die Autoren betonen, dass die vorliegenden Daten die ersten klinischen Belege für eine Beteiligung von VAP-1 an der Pathophysiologie der diabetischen Nephropathie darstellen. In weiteren Untersuchungen sollte das Potenzial von ASP8232, den Krankheitsfortschritt zu verzögern, ermittelt werden.

Die Studie wurde von der Firma Astellas finanziert. Drei der elf Autoren sind Angestellte von Astellas. Die Studie ist bei ClinicalTrials.gov unter der Nummer NCT02358096 registriert.

Autor: Dr. Elke Schlüssel (Medizinjournalistin)

Stand: 30.11.2018

Quelle:
  1. Zeeuw et al. (2018): Efficacy of a novel inhibitor of vascular adhesion protein-1 in reducing albuminuria in patients with diabetic kidney disease (ALBUM): a randomised, Plazebo-controlled, phase 2 trial. Lancet Diabetes & Endocrinology, DOI: 10.1016/S2213-8587(18)30289-4
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