Verbesserter genetischer Risikoscore für Typ-1-Diabetes

Der verbesserte genetische Risikoscore könnte bald in der Praxis als kostengünstige Methode für das Screening von Neugeborenen oder für die sichere Diagnose von neu auftretendem Typ-1-Diabetes bei Erwachsenen genutzt werden.

Risikomanagement

Hintergrund

Eine frühzeitige, präklinische Diagnose von Typ-1-Diabetes (T1D) kann sowohl eine Prävention ermöglichen als auch die Morbidität und die damit verbundenen Kosten im Gesundheitswesen senken.

Derzeit stehen für Säuglinge, die auf das Risiko einer späteren Erkrankung an T1D hin untersucht werden sollen, Autoantikörpertests zur Verfügung. Jedoch kommen diese in klinischen Studien zum Einsatz. Für die Verwendung in der Routinepraxis gelten sie als nicht kosteneffektiv. Bei Erwachsenen mit neu auftretendem Diabetes ist die Art des Diabetes nicht unbedingt aus den klinischen Merkmalen ersichtlich. Auch zusätzliche Tests wie C-Peptid- und Autoantikörperscreening reichen in manchen Fällen nicht für eine sichere Diagnosestellung aus, sagen die Autoren einer aktuellen Publikation über einen neuen genetischen Risikoscore [1].

T1D weist einen Großteil vererbbare Komponente auf, belegt durch eine Konkordanzrate von bis zu 70% bei Zwillingen und ein Geschwisterrisiko von 8%. Die Aussagekraft genetischer Risikoscores variiert je nach Art und Anzahl der berücksichtigten SNPs (Einzelnukleotid-Polymorphismen [single nucleotide polymorphisms]), der Einschränkung durch die Kosten und die Stichprobengröße sowie den Methoden der Ergebnisberechnung.

Das Risiko für T1D beruht zum größten Teil auf Variationen bei einigen sehr stark assoziierten humanen Leukozyten-Antigen (HLA)-Loci. Bisher generierte genetische Risikoscores (genetic risk score [GRS]) für die Erkrankung an T1D beinhalten nicht alle bekannten Informationen über nicht-HLA-Loci und insbesondere über HLA-Risikoloci.

Zielsetzung

Ein Wissenschaftlerteam um Seth Sharp vom Institute of Biomedical and Clinical Science an der University of Exeter Medical School in Exeter, U.K., hatte sich zum Ziel gesetzt, HLA-Allele und deren Interaktionen, sowie jüngst entdeckte nicht-HLA Loci, vollständiger in einen verbesserten T1D GRS, den sogenannten T1D GRS2, zu integrieren. Die Forscher möchten den neuen Score nutzen, um Diabetes-Subtypen und bezüglich T1D gefährdete Neugeborene zu identifizieren.

Methodik

Die Wissenschaftler analysierten von 6.481 Patienten und 9.247 Kontrollpersonen aus dem Typ 1 Diabetes Genetics Consortium Varianten von Genloci, die sowohl in der HLA-Region als auch im gesamten Genom auftraten und mit T1D assoziiert waren. Sie modellierten Interaktionen zwischen Varianten, die stark assoziierte HLA-Haplotypen kennzeichneten, und generierten Odds Ratios, um den verbesserten T1D GRS2 zu erstellen.

Anhand von Daten von 387 Patienten mit T1D und 11.885 Patienten mit T2D aus der UK Biobank validierten die Forscher den T1D GRS2. Außerdem führten sie Simulationen durch, um die Leistung des neuen Scores mit herkömmlichen genetischen Diagnose- und Screeningmethoden zu vergleichen.

Ergebnisse

Der T1D GRS2 berücksichtigt 67 SNPs und Wechselwirkungen zwischen 18 HLA-DR-DQ-Haplotypkombinationen. Der Score erfasst nun viel mehr DR-DQ-Haplotypen, nahe gelegene regulatorische Regionen, mehr Klasse-I-Allele und HLA-DP-Allele, die die Suszeptibilität gegenüber T1D vermitteln.

Der T1D GRS2 zeigte sich für alle T1D-Fälle (Bereich unter der Kurve [AUC] 0,92; P<0,0001 vs. ältere Scores) hoch diskriminierend und für den früh beginnenden T1D sogar noch leistungsfähiger (AUC 0,96).

Beim simulierten Neugeborenenscreening war der T1D GRS2 fast doppelt so prädiktiv wie die HLA-Genotypisierung allein und um 50% besser als aktuelle genetische Scores, mit denen in der Allgemeinpopulation das Erkrankungsrisiko für T1D vorhergesagt wird.

Fazit

Ein verbesserter T1D GRS, der T1D GRS2, erwies sich als äußerst wertvoll für die Klassifizierung von bei Erwachsenen auftretendem Diabetes und für die Verbesserung des Screenings von Neugeborenen. Angesichts der Kosteneffizienz der SNP-Genotypisierung bietet dieser Ansatz ein großes Potenzial für die Anwendung in der Klinik und in der Erforschung von T1D.

Die Autoren können sich vorstellen, mithilfe des neuen Scores populationsbasierte Screenings durchzuführen und in der Folge nur die Personen mit hohem genetischem Risiko periodisch einem Test auf das Vorliegen von Antikörpern zu unterziehen.

Die Studienautoren erhielten Fördermittel von verschiedenen nicht-kommerziellen Einrichtungen. Ein Co-Autor erhielt Fördermittel aus dem U.K. Medical Research Council Institutional Confidence in Concept Programm mit dem Ziel, in Zusammenarbeit mit dem Unternehmen Randox einen 10-SNP Biochip für einen genetischen Test auf T1D zu entwickeln.

Autor: Dr. Elke Schlüssel (Medizinjournalistin)

Stand: 05.02.2019

Quelle:
  1. Sharp et al. (2019): Development and standardization of an improved Type 1 Diabetes genetic risk score for use in newborn screening and incident diagnosis. Diabetes Care; DOI: 10.2337/dc18-1785
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