Metformin: Erbgut beeinflusst die Glukosereaktion

Forscher fanden heraus, dass bei Menschen, die neu an Typ-2-Diabetes erkrankt sind und eine spezielle Variante des GLUT-2-Gens tragen, Metformin den Blutglukosespiegel stärker absenken kann als bei Menschen ohne diese Variation.

Diabetes Blutzuckermessung

Hintergrund

In einer Studie des Metformin Genetics (MetGen)-Consortiums mit mehr als 13.000 Diabetespatienten hat sich gezeigt, dass der rs8192675-Single-Nucleotid-Polymorphismus (SNP) im Gen SLC2A2, das den Glukosetransporter GLUT2 codiert, bei Patienten, die eine Therapie mit Metformin erhalten, sowohl vor als auch nach der Behandlung einen Effekt auf den HbA1c-Wert zeigt. Die Mechanismen der verbesserten Reaktion von HbA1c auf Metformin unter Einfluss des SNP sind unklar.

Zielsetzung

Ein Wissenschaftlerteam unter der Leitung von Professor Dr. Wolfgang Rathmann vom Deutschen Diabetes-Zentrum (DDZ), vom Leibniz-Zentrum für Diabetesforschung an der Heinrich-Heine-Universität in Düsseldorf und vom Deutschen Zentrum für Diabetesforschung (DZD) in München-Neuherberg untersuchte, inwiefern eine Variante des Glukosetransporter-Gens (GLUT2) SLC2A2 (rs8192675) die glykämische Reaktion auf Metformin bei Patienten, bei denen kürzlich Typ-2-Diabetes diagnostiziert worden war, modifiziert.

Methodik

508 Personen mit Typ-2-Diabetes (mittleres Alter 53 ± 10 Jahre; 65% Männer; BMI 32 ± 6 kg/m2, Metformin-Anwendung 57%) aus der prospektiven deutschen Diabetesstudie durchliefen im ersten Jahr nach der Diagnose eine detaillierte metabolische Charakterisierung (hyperinsulinämisch-euglykämischer Clamp [IVGTT]).

Die Veränderung der Nüchtern-Glukosespiegel wurde in Bezug auf den SLC2A2-Genotyp und die glukosesenkende Behandlung unter Verwendung von bidirektionaler ANCOVA mit Gen-Behandlungswechselwirkungen, die auf Alter, Geschlecht, Body-Mass-Index und Diabetesdauer adjustiert waren, bewertet.

Ergebnisse

Aus Berichten von Studienteilnehmern mit dem SNP rs8192675 im Gen SLC2A2 (C-Allel) errechnete sich eine höhere Prävalenz von Diabetessymptomen zum Zeitpunkt der Diabetes-Diagnose.

Nur in der Gruppe mit Metformin-Monotherapie zeigten Patienten mit einem C-Allel im ersten Jahr nach der Diabetesdiagnose eine stärkere adjustierte Blutzuckersenkung als Patienten mit dem TT-Genotyp (6,3 mmol/l vs. 3,9 mmol/l; Genotypunterschied 2,4 mmol/l, p = 0,02; p-Wert für die Interaktion des Genotyps [Metformin-Monotherapie vs. nicht-pharmakologische Therapie] <0,01). Die stärkere Senkung des Nüchtern-Glukosespiegels (CC/CT- vs. TT-Genotyp) bei der Metformin-Monotherapie war auch noch zu beobachten, nachdem die Werte hinsichtlich Alter, Geschlecht, Body Mass Index und Diabetesdauer statistisch weiter angepasst worden waren (Genotypunterschied 1,0 mmol/l, p = 0,01; Genotyp × Behandlungsinteraktion p = 0,06).

Diese genotypischen Unterschiede wurden zwischen den Teilnehmern der Metformin-Kombinationstherapie und den nicht in Behandlung befindlichen Teilnehmern nicht beobachtet. Darüber hinaus gab es keine offensichtlichen Wechselwirkungen zwischen Genotyp und glukosesenkender Behandlung in Bezug auf die Insulinsensitivität.

Fazit

Bei Typ-2-Diabetes ist das Vorliegen des SNP rs8192675 im SLC2A2-Gen (C-Allel) im ersten Jahr nach der Diagnose mit einer verbesserten Glukoseantwort auf die Metformin-Monotherapie assoziiert.

Dass Menschen mit der betreffenden Variante im Glukosetransporter-Gen besser auf eine Blutglukosesenkung durch Metformin ansprechen, könnte unterschiedliche Gründe haben. Die Forscher vermuten, dass Metformin die Glukosebildung in der Leber hemmt und die Glukoseaufnahme in den Muskel fördert. Genanalysen von Gewebeproben der Leber haben ergeben, dass sowohl das SL2A2-Gen bei Menschen mit dem C-Allel als auch das kodierte Protein, der Glukosetransporter GLUT-2, eine geringere Aktivität zeigen. Die Wissenschaftler vermuten, dass Metformin diese genetische Abweichung positiv beeinflusst und dem Glukosetransporter zu mehr Aktivität verhilft.

Die deutsche Diabetesstudie (registriert unter Nummer NCT01055093 bei ClinicalTrials.gov) wurde vom DDZ initiiert und durchgeführt, welches vom deutschen Bundesministerium für Gesundheit und vom nordrhein-westfälischen Ministerium für Innovation, Wissenschaft, Forschung und Technologie finanziert wird. Außerdem wurde die deutsche Diabetesstudie durch Fördergelder vom Bundesministerium für Bildung und Forschung und vom DZD e. V. unterstützt. Zwei Autoren erhielten Beraterhonorare von pharmazeutischen Unternehmen.

Autor: Dr. Elke Schlüssel (Medizinjournalistin)

Stand: 15.02.2019

Quelle:
  1. Rathmann et al. (2019): A variant of the glucose transporter gene SLC2A2 modifies the glycaemic response to metformin therapy in recently diagnosed type 2 diabetes. Diabetologia; DOI: 10.1007/s00125-018-4759-z
     
  2. Deutsches Diabetes-Zentrum, Pressemitteilung, 05. Februar 2019
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