Micro-RNA: neues Wirkstoffziel bei Typ-2-Diabetes

Mit der Micro-RNA „miR-483-3p“ könnte laut einer aktuell publizierten Forschungsarbeit ein mögliches Ziel für Wirkstoffe identifiziert worden sein, mit der das Risiko von Typ-2-Diabetikern, herz- und gefäßbedingte Komplikation zu erleiden, gesenkt werden könnte.

RNA

Gefährliche Gefäßkomplikationen bei Diabetikern

Schwerere Schäden am Endothel und eine beeinträchtigte Reparaturkapazität tragen zum hohen kardiovaskulären Risiko bei Patienten mit Typ-2-Diabetes (T2D) bei. Die zugrunde liegenden Mechanismen sind jedoch noch unvollständig verstanden. Dr. med. Kira Kuschnerus, Assistenzärztin für Herzchirurgie am Deutschen Herzzentrum Berlin, untersuchte in ihrer Forschungsarbeit die funktionelle Rolle einer reifen Form einer Micro-Ribonukleinsäure (RNA), miR-483-3p, und zeigte, dass diese die endotheliale Reparaturkapazität bei Patienten mit T2D einschränkt [1].

Micro-RNAs sind kurze RNA-Moleküle, die nicht in Proteine übersetzt werden. Sie lagern sich an andere RNA-Moleküle an und regulieren, welche Gene zu welchem Zeitpunkt abgelesen und in Protein übersetzt werden.

Für ihre Arbeit wurde Kuschnerus, auf dem Jahreskongress der Deutschen Gesellschaft für Innere Medizin (DGIM) mit dem Uta und Jürgen Breunig-Forschungspreis 2019 der Deutschen Herzstiftung ausgezeichnet. „Neue Erkenntnisse zu den molekularen Krankheitsmechanismen der bei Diabetikern beschleunigten Arteriosklerose, die mit einem hohen Infarktrisiko einhergeht, sind enorm wichtig. Die prämierte Arbeit ist ein bedeutender Beitrag auf diesem Gebiet“, sagte der Herzchirurg Prof. Dr. med. Armin Welz, Vorsitzender des wissenschaftlichen Beirats der Deutschen Stiftung für Herzforschung.

Expression und Funktion von miR-483-3p

Kuschnerus und Kollegen entdeckten in endothelunterstützenden Makrophagen vom M2-Typ (M2MΦs) und in der Aortenwand von Patienten mit T2D eine höhere Expression humaner (hsa) miR-483-3p als bei Kontrollpersonen ohne Diabetes. Ebenso war die murine (mmu) miR-483* in murinen Carotisproben höher, wenn ein T2D vorlag als wenn kein Diabetes vorlag.

Die Forscher konnten auch in in vitro Versuchen zeigen, dass eine Überexpression von miR-483-3p die Apoptose von Endothel und Makrophagen erhöhte, und die Reendothelialisierung beeinträchtigte. Sowohl mit einer Hemmung von hsa-miR-483-3p in humanen T2D-M2MΦs, die in ein athymisches Mausmodell transplantiert worden waren, als auch durch die systemische Hemmung von mmu-miR-483* in einem diabetischen Mausmodell konnte die diabetesassoziierte Beeinträchtigung der Reendothelialisierung im murinen Carotisverletzungsmodell aufgehoben werden.

Als direktes Zielmolekül der miR-483-3p identifizierten die Wissenschaftler den endothelialen Transkriptionsfaktor VEZF1 (vascular endothelial zinc finger 1). Die Expression von VEZF1 war in Aorten diabetischer Mäuse reduziert und nach systemischer Hemmung von mmu-483* hochreguliert.

Gezielte Blockade von miR-483-3p als möglicher therapeutischer Ansatz

Die von Kuschnerus gefundene miRNA miR-483-3p ist ein kritischer Regulator der Endothelintegrität bei Patienten mit T2D. Die miR-483-3p kontrolliert das Protein VEZF-1, das in der Embryonalentwicklung für eine reibungslose Entstehung des Gefäßsystems verantwortlich ist. Im erwachsenen Menschen scheint VEZF-1 an Reparaturmechanismen der Gefäße beteiligt zu sein. „Wir konnten zeigen, dass ein stark erhöhtes Vorkommen von miR-483-3p und damit einhergehende Funktionseinbußen von VEZF-1 in Endothelzellen die Rate des genetisch programmierten Zelltods, die sogenannte Apoptose, erhöht und eine Regeneration des Endothels verringert“, fasst Kuschnerus zusammen.

„Ein Medikament, das die Konzentration der miR-483-3p in der Gefäßwand und in Zellen des Blutstroms senkt, könnte zur besseren Selbstheilung kleiner Gefäßschäden beitragen, wie sie täglich spontan bei diabetischen Patienten vorkommen, aber auch im Rahmen ärztlicher Maßnahmen wie Herzkatheteruntersuchungen und Stentimplantationen entstehen können“, erläutert die Ärztin. Weitere Untersuchungen an Patienten müssten folgen.

Autor: Dr. Elke Schlüssel (Medizinjournalistin)

Stand: 09.08.2019

Quelle:
  1. Kuschnerus et al. (2019) Increased Expression of miR-483-3p Impairs the Vascular Response to Injury in Type 2 Diabetes. Diabetes, DOI: 10.2337/db18-0084
     
  2. Deutsche Herzstiftung e.V./Deutsche Stiftung für Herzforschung, Pressemeldung vom 30.07.2019
     
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