Hypercholesterinämie

Die Hypercholesterinämie ist eine Dyslipidämie, die mit einem erhöhten Risiko des Auftretens von Atherosklerose einher geht. Kardiovaskuläre Ereignisse treten gehäuft auf.

Synonyme

Hypercholesterolämie

Definition

Cholesterin

Die Hypercholesterinämie ist eine Dyslipidämie, die mit einer Erhöhung des Cholesterinspiegels einhergeht.

Man unterscheidet eine primäre (familiäre) von einer sekundären Hypercholesterinämie. Die primäre Hypercholesterinämie ist eine angeborene Dyslipidämie, die durch eine ausgeprägte Erhöhung des Low Density Lipoprotein (LDL)-Cholesterin-Spiegels im Plasma charakterisiert ist. Es liegt eine Abbaustörung des LDL vor. Die Krankheit manifestiert sich klinisch bereits frühzeitig im Kindesalter.

Die sekundäre Hypercholesterinämie ist deutlich häufiger als die primäre Form. Sie wird durch andere Krankheiten ausgelöst. Zu diesen zählen beispielsweise Übergewicht, ein Diabetes mellitus, eine chronische Niereninsuffizienz oder auch eine Hypothyreose.

Epidemiologie

Die familiäre Hypercholesterinämie wird in Deutschland in ca. 15% der Fälle diagnostiziert. Meist wird sie erst nach dem Auftreten einer typischen Komplikation der Erkrankung, wie einem Myokardinfarkt in jungem Alter oder einer familiären Häufung von Myokardinfarkten, erkannt. Die Prävalenz in Deutschland wird auf 1:500 für die heterozygote Variante der Erkrankung geschätzt.

Ursachen

Eine familiäre Hypercholesterinämie ist eine angeborene Störung des Fettstoffwechsels. Das Ausmaß der Erkrankung und der Zeitpunkt der klinischen Manifestation hängen von der Schwere des molekularen Defekts sowie zusätzlichen Risikofaktoren ab. Ursachen sind in bis zu 85-90% der Fälle  Mutationen im Gen des LDL-Rezeptors. Die heterozygote Form der LDL-Rezeptor-Defizienz führt zu einer etwa 50%igen Reduktion der LDL-Rezeptoren, während die homozgote Form zu einem weitergehenden Ausfall selbigen führt.

Auch Apolipoprotein B-Defekte können Ursachen für eine familiäre Hypercholesterinämie sein. In seltenen Fällen führen auch Defektallee des LDL Rezeptor-Adapterproteins 1 zu einer primären Hypercholesterinämie.

Pathogenese

Die familiäre Hypercholesterinämie wird meist autosomal dominant vererbt. Ihre Grundlage sind zu 85-90% Mutationen im Gen des LDL-Rezeptors. In Mutationsdatenbanken sind derzeit mehr als 1.700 Mutationen des Rezeptors gelistet.

Diese Mutationen führen dazu, dass der LDL-Rezeptor in seiner Zahl oder seiner Funktion gestört wird und daher die Aufnahme und der Abbau von LDL gehemmt wird. Die hepatische Cholesterinsynthese wird konsekutiv gesteigert.

Eine weitere Ursache für die Erkrankung sind genetische Defekte des Apolipoprotein B 100 und der Prothese PCSK 9 (Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9), die ihrerseits auch Erhöhungen des LDL-Cholesterins bedingen.

Von der autosomal dominant vererbten familiären Hypercholesterinämie  abzugrenzen ist die wesentlich seltenere autosomal rezessiv vererbte Hypercholesterinämie. Ihr liegen Defektallee des LDL Rezeptor-Adapterproteins-1 zu Grunde.

Symptome

Die familiären Hypercholesterinämien werden zumeist durch die klinische Manifestation ihrer atherosklerotischen Komplikationen symptomatisch. Dies können beispielsweise Myokardinfarkte, aber auch Aortenstenosen ggf. mit Einbeziehung der Koronarostien sein.

Typische äußerlich sichtbare Manifestationen der abnormen Cholesterinspeicherung im Rahmen der Hypercholesterinämie sind tendinöse und kutane Xanthome. Die tendinösen Xanthome sind bevorzugt an den Achillessehnen und Strecksehnen der Fingergelenke lokalisiert. Seltener kommen sie an der Patellar- und Trizepssehne vor. Beim Vorliegen einer homozygoten familiären Hypercholesterinämie kommen auch kutane Xanthome beispielsweise gluteal, im Bereich der Ellenbogen, interdigital oder präpatellar vor.

Häufiger aber weniger spezifisch für die familiäre Hypercholesterinämie sind Xanthelasmen und das Vorliegen eines Arcus corneae vor dem 45. Lebensjahr. Auch Arthropathien durch Cholesterinkristallpräzipitationen in der Synovialflüssigkeit sind beschrieben worden.

Diagnostik

Die Diagnostik sollte zunächst mit einer ausführlichen Anamnese begonnen werden. Diese muss eine Familienanamnese beinhalten. Bei Identifizierung von Familienangehörigen ersten Grades mit einem LDL-Cholesterinspiegel >190mg/dl (Gesamt-Cholesterin >290mg/dl) oder vorzeitiger KHK (Frauen <60Jahre, Männer <55 Jahre) gilt diese als positiv.

Es sollte zudem eine körperliche Untersuchung des Patienten erfolgen, bei der auf das Vorliegen von klinischen Manifestationen der Hypercholesterinämien wie beispielsweise tendinöse Xanthomen und Xanthelasmen sowie einem Arcus corneae geachtet werden muss. Die Leitlinie empfiehlt, dass bei Kindern zudem der Blutdruck mitbestimmt werden sollte. Der systolische Wert korreliert mit der Intima-Media Dicke, welche im Ultraschall bestimmt wird und für die Bewertung des kardiovaskulären Risikos verwendet werden kann.

Es sollte zudem beim Vorliegen einer familiären homozygoten Hypercholesterinämie eine komplette kinderkardiologische Untersuchung erfolgen. Diese schließt die klinische Untersuchung, Ruheblutdruckmessung, EKG in Ruhe und Belastung sowie eine Echokardiographie ein. Die Intima-Media-Dickenmessung kann zudem erwogen werden.

Labordiagnostik

Im Rahmen der Diagnostik der familiären Hypercholesterinämie sollten gemäß der Leitlinie mindestens die Triglyceride, Gesamtcholesterin, HDL-Cholesterin sowie das LDL-Cholesterin bestimmt werden.

Die Grundlage für die Diagnostik bei Verdacht auf eine familiäre Hypercholesterinämie ist die LDL-Cholesterinbestimmung. Bei einem LDL-Cholesterinspiegel >190mg/dl (Gesamt-Cholesterin >290mg/dl) bzw. bei Kindern unter 16 Jahren ab einem LDL-Cholesterinspiegel >155ml/dl (Gesamt-Cholesterin >260mg/dl) besteht der Verdacht auf eine familiäre Hypercholesterinämie.  Aus diesen Parametern lässt sich die klinische Diagnose einer familiären Hypercholesterinämie stellen.

Als eine effektive Methode der Identifikation Betroffener gilt das sogenannte Kaskaden-Screening, bei der die jeweils erstgradigen Verwandten des Indexpatienten untersucht werden, da auf Grund des dominanten Erbganges jeder zweite Verwandte betroffen ist.
Es kann zudem eine molekulargenetische Abklärung erfolgen. In diese werden der LDL-Rezeptor, die rezeptvorbindende Domäne des Apolipoproteins B 100, PCSK9 sowie in Einzelfällen LDLRAP1 mit einbezogen. Fehlt die Möglichkeit des Nachweises einer krankheitsbezogenen Mutation wird die Diagnose der familiären Hypercholesterinämie klinisch gestellt. Zudem ist, auch wenn die molekulardiagnostische Untersuchung keine Mutation nachweisen kann, eine familiäre Hypercholesterinämie nicht ausgeschlossen, da die übliche Genftypisierung keine 100%ige Sensitivität aufweist.

Simon-Broome-Kriterien

Die Simon-Broome-Kriterien diagnostizieren eine familiäre Hypercholesterinämie anhang von klinischen und genetischen Daten sowie der Familienanamnese. Für eine definitive Diagnose müssen die Kriterien a und b erfüllt sein, der Verdacht erfordert die Kriterien a+c oder a+d.

aMindestens 2 Messungen, die folgende Ergebnisse liefern
Erwachsene:
Gesamtcholesterin >290mg/dl bzw. LDL-Cholesterin >190mg/dl
Kinder bis 16 Jahre:
Gesamtcholesterin >260mg/dl bzw. LDL-Cholesterin >155mg/dl
bNachweis von tendinösen Xanthomen
oder
molekulardiagnostische Diagnose einer familiären Hypercholesterinämie bei Verwandten 1. oder 2. Grades
cHerzinfarkt bei mindestens einem Verwandten zweiten Grades <50. Lebensjahr oder ersten Grades <60.Lebensjahr
dFamilienanamnese von deutlich erhöhtem Cholesterin bei erst- oder zweitgradigem Verwandten (Erwachsene Gesamt-Cholesterin>290mg/dl bzw. Kinder Gesamt-Cholesterin>260mg/dl)

 

Therapie

Allgemein

Das Hauptziel der Therapie bei der familiären Hypercholesterinämie ist die Senkung des LDL-Cholesterins. Hierdurch kann das große Risiko, das die Erkrankung durch ihren Beginn im Kindesalter birgt, effektiv gesenkt werden. Voraussetzung für eine frühzeitige effektive Therapie ist eine frühzeitige Diagnose.

Bei Patienten mit einer familiären Hypercholesterinämie wird eine Absenkung des LDL-Cholesterins auf <100mg/dl empfohlen. Alternativ sollte das LDL-Cholesterin um mindestens 50% mit dem wirkungsstärksten Statin in der maximal vertragenen zugelassenen Dosierung gesenkt werden. Bei Kindern vor dem 10. Lebensjahr stehen diätetische Maßnahmen vor medikamentösen Therapien im Vordergrund.

Lebensstilmaßnahmen

Betroffenen wird geraten einen vollständigen Nikotinverzicht auszuüben sowie regelmäßige körperliche Aktivität (Sport und Bewegung im Alltag) durchzuführen. Anstatt gesättigten Fettsäuren sollte ungesättigten Fettsäuren den Vorrang bei der Ernährung gegeben werden. Ferner sollte eine Kost, die mehr pflanzliche und weniger tierische Lebensmittel enthält, angestrebt werden. Diese sollte u.a. viel Gemüse, Vollkorkprodukte, mageres Geflügelfleisch, Fisch, Milch und Milchprodukte enthalten. Zu bedenken ist stets, dass alleine durch die Ernährung eine ausreichende LDL-Cholesterinabsenkung bei der familiären Hypercholesterinämie in der Regel nicht erreicht werden kann und daher die Notwendigkeit einer Statintherapie besteht.

Medikamentöse Therapie

Die Grundlage für die medikamentöse Therapie einer familiären Hypercholesterinämie bilden die Statine. Es sollten bei der primären Hypercholesterinämie Hoch-Intensitätsstatine verwendet werden und das LDL-Cholesterin auf <100mg/dl gesenkt werden.

Häufige unerwünschte Nebenwirkungen dieser Wirkstoffgruppe sind beispielsweise muskuläre Symptome, Erhöhungen der Leberenzyme und eine höhere Inzidenz von einem Diabetes mellitus. Bei einer unzureichenden Cholesterinsenkung (wenn das LDL-Cholesterin >100mg/dl bleibt) unter einer Monotherapie mit Statinen sollte eine Kombination mit Ezetimib, einem Cholesterinresorptionshemmer und/oder einem Anionenaustauscher (z.B. Colesevelam) erfolgen. Ferner stehen PCSK9-Inhibitoren zur Verfügung, sofern die Kombination aus Statin und Ezetimib nicht ausreichend ist. Langzeit-Sicherheitsdaten sind zu dieser Therapie jedoch noch nicht bekannt.

Lipid-Apherese

Mittels dieser extrakorporalen Behandlungsmethoden kann LDL selektiv eliminiert werden. Eine Evidenz für den Behandlungsnutzen liegt nicht vor. Die Annahme der Wirksamkeit dieser Therapiemethode basiert auf klinischen Beobachtungen. Die Therapie kann Absenkungen des LDL-Cholesterins und des Lipoproteins a um mehr als 50% gegenüber dem Ausgangswert erreichen. Sie ist insbesondere bei Kindern mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie und bei Patienten mit aus anderen Gründen extrem erhöhtem LDL-Cholesterin (>500mg/dl) indiziert.

Es können verschiedene unerwünschte Nebenwirkungen im Rahmen der Therapie auftreten. Diese reichen beispielsweise von Kopfschmerzen, Ödemen und Schwindel über eine langfristige Eisenmangelanämie bis hin zu allergischen Reaktionen, Hämolyse und Schock.

Für weiterführende Informationen wird auf die Leitlinien und die Fachinformation verwiesen.

Prognose

Vorzeitige Manifestationen von Atherosklerose, insbesondere die koronaren Manifestationen wie beispielsweise der Myokardinfarkt, sind wichtig für die Prognose der betroffenen Patienten einer familiären Hypercholesterinämie. Insbesondere bei einer homozygoten familiären Hypercholesterinämie können tödliche Herzinfarkte bereits in frühester Kindheit vorkommen.

Bei der heterozygoten Variante kann das Manifestationsalter stark variieren. So kann es zur Manifestation vor dem 30. Lebensjahr, aber auch erst nach dem 50. Lebensjahr kommen. Insgesamt wird geschätzt, dass Betroffene von einer familiären Hypercholesterinämie ein 8-fach erhöhtes Risiko für KHK-Ereignisse aufweisen. Patienten mit Xanthomen haben zudem ein 3-fach erhöhtes KHK-Risiko als solche ohne Xanthome.

Auf der anderen Seite entwickeln ca. 20% der Patienten einer familiären Hypercholesterinämie keine symptomatische koronare Herzkrankheit. Es wird vermutet, dass hier eine gesunde Lebensführung und/oder genetisch determinierte protektive Faktoren eine Rolle spielen.

Unter effektiver Cholesterin-senkender Therapie kann die Prognose bei Patienten mit familiären Hypercholesterinämie verbessert werden. Hier gilt der Leitsatz, je mehr das LDL-Cholesterin gesenkt wird, desto mehr wird das kardiovaskuläre Risiko gesenkt.

Prophylaxe

Eine Maßnahme, die das Auftreten von familiären Hypercholesterinämien verhindert ist derzeit nicht bekannt. Da diese Patienten ein eklatant erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse aufweisen, sollten sie frühzeitig einer adäquaten Therapie zugeführt werden, da hiermit ihr kardiovaskuläres Risiko deutlich gesenkt werden kann.

Hinweise

Die familiäre Hypercholesterinämie wird bei 90% der Betroffenen nicht diagnostiziert. Diese Patienten leben mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko.

Autor: Dr. Philipp Dworschak (Arzt)

Stand: 23.05.2019

Quelle:
  1. S2k AWMF Leitlinie : S2k-Leitlinien zur Diagnostik und Therapie von Hyperlipidämien bei Kindern und Jugendlichen. AWMF-Register Nr. 027-068.
     
  2. Abifadel et al (2003): Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia. Nat Genet; 34: 154–6.
     
  3. Alfadhli (2010): Cholesterol deposition around small joints of the hands in familial hypercholesterolemia mimicking „Bouchard’s and Heberden’s Nodes“ of Osteoarthritis. Intern Med, 49: 1675–6.
     
  4. Alonso et al (2013): Early diagnosis and treatment of familial hypercholesterolemia: improving patient outcomes. Expert Rev Cardiovasc Ther; 11: 327–42.
     
  5. Besseling et al (2014): Severe heterozygous familial hypercholesterolemia and risk for cardiovascular disease: A study of a cohort of 14,000 mutation carriers. Atherosclerosis ; 233: 219–23.
     
  6. Brown et al (1986): A receptor-mediated pathway for cholesterol homeostasis. Science; 232: 34–47.
     
  7. Christoffersen et al (2011): Xanthelasmata, arcus corneae, and ischaemic vascular disease and death in general population: prospective cohort study. BMJ; 343: d5497.
     
  8. Davidson (2013): The efficacy of colesevelam HCl in the treatment of heterozygous familial hypercholesterolemia in pediatric and adult patients. Clin Ther; 35: 1247–52.
     
  9. Fahed et al (2011): Familial hypercholesterolemia: the lipids or the genes? Nutr Metab; 22: 23.
     
  10. Goldberg et al (2011): Familial hypercholesterolemia: Screening, diagnosis and management of pediatric and adult patients: Clinical guidance from the National Lipid Association Expert Panel on Familial Hypercholesterolemia. Journal of Clinical Lipidology; 5: 133–40.
     
  11. Grundy et al (2018): Cholesterol Clinical Practice Guideline. A Report of the American Colle of Cardiology/Aerican Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. DOI:10.1161/CIR.0000000000000625
     
  12. Hill et al (1991): Genetic and environmental factors affecting the incidence of coronary artery disease in heterozygous familial hypercholesterolemia. Arterioscler Thromb; 11: 290–7.
     
  13. Hovingh et al (2013): Diagnosis and treatment of familial hypercholesterolaemia. Eur Heart J; 34: 962–71.
     
  14. Klose (2014): Familiäre Hypercholesterinämie. Entwicklungen in Diagnostik und Behandlung. Etsch Arztebl Int 111:523-9. DOI:10.3238/artebl.2014.0523
     
  15. Neil et al (2008): Reductions in all-cause, cancer, and coronary mortality in statin-treated patients with heterozygous familial hypercholesterolaemia: a prospective registry study. Eur Heart J; 29: 2625–33
     
  16. NICE (2008): Familial hypercholesterolaemia, Identification and management of familial hypercholesterolaemia. Clinical guidelines, CG71 – Issued: 2008 (CG71) http:/ / guidance.nice.org.uk/ CG71
     
  17. Nordestgaard et al (2013): for the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Familial hypercholesterolaemia is underdiagnosed and undertreated in the general population: guidance for clinicians to prevent coronary heart disease: Consensus Statement of the European Atherosclerosis Society. Eur Heart J 2013; 34: 3478–90.
     
  18. Oosterveer et al (2009): Differences in characteristics and risk of cardiovascular disease in familial hypercholesterolemia patients with and without tendon xanthomas: a systematic review and meta-analysis. Atherosclerosis; 207: 311–7.
     
  19. Raal et al (2012): Homozygous familial hypercholesterolemia: current perspectives on diagnosis and treatment. Atherosclerosis.; 223: 262–8.
     
  20. Raal et al (2011): Reduction in mortality in subjects with homozygous familial hypercholesterolemia associated with advances in lipid-lowering therapy. Circulation; 124: 2202–7.
     
  21. Stefanutti et al (2013): Lipoprotein apheresis: state of the art and novelties. Atheroscler Suppl; 14; 19–27.
     
  22. Thompson et al (1985): Improved survival of patients with homozygous familial hypercholesterolaemia treated with plasma exchange. BMJ; 291: 1671–3.
     
  23. Umans-Eckenhausen et al (2002): Low-density lipoprotein receptor gene mutations and cardiovascular risk in a large genetic cascade screening population. Circulation; 106: 3031–6.
     
  24. Versmissen et al (2008): Efficacy of statins in familial hypercholesterolaemia: a long term cohort study BMJ; 337: a2423.
     
  25. Watts et al (2014): Integrated guidance on the care of familial hypercholesterolemia from the International FH Foundation. J Clin Lipidol; I2: 148–72.
     
  26. Yamamoto et al (2006): The effect of ezetimibe on serum lipids and lipoproteins in patients with homozygous familial hypercholesterolemia undergoing LDL-apheresis therapy. Atherosclerosis; 86: 126–31.
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