Andexanet alfa stoppt Blutungen durch NOAKs

Andexanet alfa ist das erste Antidot gegen die Faktor-Xa-Inhibitoren Apixaban und Rivaroxaban, für das der Ausschuss für Humanarzneimittel der Europäischen Zulassungsbehörde eine bedingte Zulassung bei schweren Blutungen durch diese Antikoagulantien empfiehlt.

Schlaganfall

Hintergrund

Gerinnungshemmende Therapien sind heute in vielen Indikationen, wie beispielsweise der Prophylaxe von Schlaganfällen bei Vorhofflimmern, nicht mehr wegzudenken. Zur Gerinnungshemmung werden dabei in zunehmendem Maße nicht-Vitamin-K-antagonistische orale Antikoagulantien (NOAK), auch direkte orale Antikoagulantien (DOAK) genannt, eingesetzt. Die NOAKs haben gegenüber klassischen Gerinnungshemmern wie Heparin und Vitamin K-Antagonisten (VKA) viele Vorteile hinsichtlich Handhabung und Monitoring [1].

Spezifisches Antidot

Die NOAK Rivaroxaban und Apixaban wirken als Faktor-Xa-Inhibitoren, für die es – anders als für den Thrombinhemmer Dabigatran – bisher kein Antidot gab. Ein solches Antidot wurde mit Andexanet alfa entwickelt. „Andexanet alfa ist ein rekombinanter, modifizierter, enzymatisch-inaktiver Faktor Xa, der die Wirkung der Faktor-Xa-Inhibitoren aufhebt“, erklärt Professor Dr. med. Wolf-Rüdiger Schäbitz, Chefarzt der Neurologischen Klinik des Evangelischen Krankenhauses Bielefeld [1].

Empfehlung der EMA

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (Committee for Medicinal Products for Human Use [CHMP]) der Europäischen Zulassungsbehörde (European Medicines Agency [EMA]) hat nun eine bedingte Zulassung des Wirkstoffs Andexanet alfa als Antidot bei schweren Blutungen durch Rivaroxaban und Apixaban empfohlen. Die Empfehlung beruht auf den Ergebnissen einer aktuellen Studie (ANNEXA-4) [2,3].

Zielsetzung

Das Ziel der ANNEXA-4 Studie war es, die Wirksamkeit und Sicherheit von Andexanet alfa bei akuten, schweren Blutungen bei Patienten unter einer gerinnungshemmenden Therapie mit Faktor-Xa-Inhibitoren zu evaluieren.

Methodik

Bei der Studie handelte es sich um eine prospektive, open-label Einzelgruppenstudie in insgesamt 63 Zentren in Nordamerika und Europa. Die teilnehmenden Patienten litten unter einer akuten, schweren Blutung innerhalb von 18 Stunden nach der Einnahme eines Gerinnungshemmers. Die Patienten erhielten zunächst einen Andexanet-Bolus, auf den eine Infusionsbehandlung mit dem Wirkstoff folgte. Die Dosierung von Andexanet wurde auf das zuvor eingenommene Antikoagulans und den zeitlichen Abstand zur Einnahme abgestimmt.

Endpunkte der Studie

Die beiden Endpunkte der Studie waren der Abfall der Anti-Faktor-Xa-Aktivität nach Andexanet alfa-Applikation und der Prozentsatz der Patienten, bei denen eine gute bis exzellente Wirksamkeit erreicht werden konnte bei Teilnehmern, die zuvor Apixaban oder Rivaroxaban eingenommen hatten. Aufgrund der akuten Lebensgefahr, in der sich die Teilnehmer befanden, wurde auf eine Placebogruppe aus ethischen Gründen verzichtet.

Ergebnisse

In die Studie wurden insgesamt 352 Patienten mit schwerer akuter Blutung (Hirnblutungen oder gastrointestinale Blutungen) aufgenommen. 254 Patienten erfüllten die Kriterien für die Beurteilung der Effektivität von Andexanet. Darunter waren auch Patienten, die Edoxaban oder Enoxaparin eingenommen hatten. Das mittlere Alter der Patienten lag bei 77 Jahren, die meisten litten unter einer kardiovaskulären Erkrankung.

Wirksamkeit bei Apixaban und Rivaroxaban

Bereits nach der Applikation des Andexanet-Bolus sank die Anti-Faktor-Xa-Aktivität bei Patienten unter Apixaban (n=134) im Mittel von 149,7 ng/ml auf 11,1 ng ml (92% Reduktion; 95% Konfidenzintervall [CI], 91 bis 93) und bei Patienten unter Rivaroxaban (n=100) im Mittel von 211,8 ng/ml auf 14,2 ng/ml (92% Reduktion; 95% CI, 88 bis 94). Bei 82% der Patienten wurde zwölf Stunden nach der Behandlung eine gute bis exzellente hämostatische Wirksamkeit von Andexanet festgestellt.

Unerwünschte Ereignisse

In der Gesamtpopulation (n=352) kam es im 30-Tage-Zeitraum nach der Behandlung bei 34 Patienten zu Thrombosen. Sieben Patienten erlitten einen Myokardinfarkt, 14 einen Schlaganfall, 13 eine tiefe Venenthrombose und fünf eine Lungenembolie. Es starben 49 Patienten.

Fazit

Die Deutsche Gesellschaft für Neurologie (DGN) ist angesichts der Studienergebnisse hinsichtlich der Wirksamkeit von Andexanet alfa zuversichtlich: „Insgesamt dürfte Andexanet alfa die Therapie mit einem Faktor-Xa-Inhibitor künftig noch sicherer machen.“ [1]. Für eine normale Zulassung reichen die bisher verfügbaren Daten nicht aus. Da aber über Andexanet alfa eine bedeutende Behandlungslücke geschlossen werden kann und der Nutzen des Antidots die Risiken überwiegen, hat der CHMP der EMA jedoch eine bedingte Zulassung empfohlen [2].

Autor: Barbara Welsch (Medizinjournalistin)

Stand: 07.03.2019

Quelle:
  1. Deutsche Gesellschaft für Neurologie, Pressemitteilung, 28.02.2019
     
  2. European Medicines Agency, Pressemitteilung, 01.03.2019
     
  3. Connolly et al. (2019): Full Study Report of Andexanet Alfa for Bleeding Associated with Factor Xa Inhibitors. New England Journal of Medicine, DOI: 10.1056/NEJMoa1814051
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