Empagliflozin hilft bei Herzinsuffizienz

Empagliflozin erhöhte die Phosphorylierung bestimmter kontraktiler Proteine und damit die Entspannungsfähigkeit des Herzmuskels deutlich. Die Ergebnisse geben Hoffnung für die Therapie der Herzinsuffizienz mit erhaltener Pumpfunktion. Für diese Erkrankung gibt es derzeit keine Behandlung, die an den Ursachen ansetzt.

Forschergruppe

Hintergrund

Die Entspannungsfähigkeit des Herzens ist bei Patienten mit HFpEF (Herzinsuffizienz mit erhaltener Pumpfunktion [heart failure with preserved ejection fraction]) beeinträchtigt. Die Hälfte aller Patienten mit Herzinsuffizienz leidet an dieser Form der Herzschwäche. Dabei ist die linke Herzkammer so verdickt und steif, dass sie sich in der sogenannten diastolischen Phase nicht mehr ausreichend weiten und mit Blut füllen kann. Dadurch gelangt bei der anschließenden Kontraktion des Herzens, der systolischen Phase, nicht mehr genügend sauerstoffreiches Blut in den Körper. Für diese Herzschwäche gibt es zurzeit keine Therapien, die die Ursachen der Erkrankung bekämpfen. Medikamente können lediglich die Beschwerden der Patienten mildern.

Empagliflozin hemmt den natriumabhängigen Glukose-Co-Transporter 2 und ist in Deutschland als orales Antidiabetikum für die Behandlung des Typ-II-Diabetes mellitus bei Erwachsenen zugelassen. Die Wirkung von Empagliflozin wurde kürzlich in einer großen klinischen Studie, der EMPA-REG OUTCOME-Studie, bei Diabetes-Patienten untersucht, bei denen zusätzlich eine Herz-Kreislauf-Erkrankung vorlag. Überraschenderweise reduzierte Empagliflozin nicht nur die Mortalität insgesamt und die Anzahl der durch Herz-Kreislauf-Erkrankungen verursachten Todesfälle um jeweils mehr als 30%, sondern auch die Anzahl der Krankenhausaufenthalt aufgrund von Herzinsuffizienz um 35% im Vergleich zu Placebo. Die zugrunde liegenden Mechanismen sind derzeit unklar. Da die positiven Effekte schon nach zwei Monaten auftraten, vermuten die Forscher eine direkte Wirkung auf den Herzmuskel.

Zielsetzung

Um die in der Klinik beobachtete Wirkung zu verstehen, untersuchten Wissenschaftler des Deutschen Zentrums für Herz-Kreislauf-Forschung (DZHK) um Professor Samuel Sossalla in einem translationalen Projekt im Labor, ob Empagliflozin direkte pleiotrope Wirkungen auf das Myokard haben kann [1, 2].

Methoden und Ergebnisse

Entspannung im Herzmuskel verbessert

Sossalla und seine Mitarbeiter untersuchten Gewebe von explantierten menschlichen Herzen, die Patienten mit Herzinsuffizienz entnommen worden waren, wenn diese ein Spenderherz erhielten. Um mögliche direkte myokardiale Wirkungen von Empagliflozin zu beurteilen, führten sie Kontraktilitätsexperimente an Ventrikeltrabekeln durch. Empagliflozin reduzierte die diastolische Spannung signifikant, während die systolische Kraft nicht verändert wurde.

Diese Ergebnisse wurden am Myokard von diabetischen und nicht diabetischen Mäusen bestätigt, was auf von diabetischen Zuständen unabhängige Mechanismen hinweist.

Molekulare Erklärung

Bei ihren Untersuchungen zum Wirkungsmechanismus konnten die Wissenschaftler zeigen, dass sich direkt nach der Gabe von Empagliflozin die Phosphorylierung bestimmter kontraktiler Proteine deutlich erhöhte. Bei der HFpEF sind an diese kontraktilen Proteine des Herzmuskels signifikant weniger Phosphatgruppen gebunden als in einem gesunden Herzen, und damit ist die passive Steifheit von Myofilament erhöht. Diese Beobachtung erklärt, warum durch die Gabe von Empagliflozin die Entspannungsfähigkeit des Herzmuskels wieder zunimmt, erläutert Erstautor Pabel.

Einen anderen denkbaren Mechanismus für die erhöhte Entspannungsfähigkeit, die Veränderung der Konzentration von Kalziumionen im Herzmuskel, konnten die Forscher experimentell ausschließen. Sie zeigten, dass in menschlichen Kardiomyozyten die Gabe von Empagliflozin keinen Einfluss auf die vorübergehende Kalziumamplitude oder den diastolischen Kalziumspiegel hat.

Bestätigung im Tiermodell

Die intravenöse Injektion von Empagliflozin in anästhesierte Ratten mit HFpEF verbesserte die mittels Echokardiographie gemessene diastolische Funktion signifikant.

Fazit

Empagliflozin erzielt direkte pleiotrope Wirkungen auf das Myokard, indem es die diastolische Steifheit verringert und damit die diastolische Funktion verbessert. Diese Wirkungen wurden unabhängig vom Vorliegen eines Diabetes beobachtet. Bisher gibt es keine pharmakologische Therapie für die diastolische Dysfunktion und die Herzinsuffizienz. Die vorliegenden Ergebnisse geben Anhaltspunkte für neue translationale Studien und tragen zum Verständnis der Befunde in der EMPA-REG OUTCOME-Studie bei.

An sogenannten Stammzell-Herzmuskelzellen, die über Monate im Labor kultiviert werden können, will die Arbeitsgruppen von Sossalla nun mehr über den Wirkmechanismus herausfinden und auch darüber, wie Empagliflozin langfristig wirkt. Denn bis jetzt haben sie nur den akuten Effekt beobachtet – länger als 48 Stunden überleben isolierte Herzmuskelzellen im Labor nicht.

Autor: Dr. Elke Schlüssel (Medizinjournalistin)

Stand: 14.12.2018

Quelle:
  1. Deutsches Zentrum für Herz-Kreislauf-Forschung e.V., Pressemitteilung, 5. Dezember 2018
     
  2. Pabel et al. (2018): Empagliflozin directly improves diastolic function in human heart failure. European Journal of Heart Failure, DOI: 10.1002/ejhf.1328
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