JAK-Inhibitoren bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen

Einen Überblick zu neuen Optionen in der medikamentellen Therapie von chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen lieferte ein Vortrag auf dem ECIM 2018 in Wiesbaden. Dabei standen JAK-Inhibitoren und andere niedermolekulare Substanzen im Vordergrund.

Colitis

Anlässlich seines Vortrages auf dem europäischen Internistenkongress in Wiesbaden referierte Professor Dr. Ole Haagen Nielsen, Herlev and Gentofte Hospital, Abteilung Gastroenterologie, Universität Kopenhagen [1], zum Einsatz von JAK-Inhibitoren und anderen niedermolekularen Substanzen bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED).

Vorteile von JAK-Inhibitoren in der CED-Therapie

Inhibitoren der Januskinasen (JAK) werden zur Immunmodulation eingesetzt. Sie neutralisieren das Signal gleich mehrerer Zytokine. Zu beachten ist, dass die Signaltransduktion von einigen wichtigen Entzündungsmediatoren, z. B. TNF-α, nicht inhibiert wird.

Vorteile von JAK-Inhibitoren gegenüber anderen Wirkstoffen und Wirkstoffgruppen die zur CED-Therapie eingesetzt werden – etwa Glukokortikoide, Methotrexat und Biologika – sind deren orale Formulierung, günstige Produktionskosten, eine geringe Immunogenität, eine kurze Halbwertszeit, welche ein schnelles Absetzen ermöglicht, sowie ihr Wirkmechanismus.

Unterschiedliche Zytokinprofile bei Morbus Crohn und Colitis ulcerosa

Aufgrund der unterschiedlichen Zytokinprofile von Morbus Crohn und Colitis ulcerosa wirken JAK-Inhibitoren unterschiedlich bei den beiden CEDs.

Morbus Crohn

Bei Morbus Crohn führen erhöhte Spiegel von Interleukin (IL)-18 zur Induktion von Interferon (INF)-γ. IL-21 wird in der Lamina propria hochreguliert, aber die Rolle dieses Interleukins ist bisher noch nicht geklärt.

Colitis ulcerosa

Bei Colitis ulcerosa agiert IL-5 als primärer Faktor der Aktivierung eosinophiler Granulozyten. IL-13 ist für zytotoxische Effekte auf das intestinale Epithel verantwortlich.

Tofacitinib und Filgotinib

Die unterschiedlichen Zytokinprofile der beiden CEDs spiegeln sich in der Therapie wieder. Nielsen gab einen Überblick zu zahlreichen randomisierten klinischen Studien, die den Pan-JAK-Inhibitor Tofacitinib und den JAK1-Inhibitor Filgotinib bei Patienten mit Morbus Crohn und Colitis ulcerosa getestet haben.

Dabei zeigte sich Tofacitinib bei Colitis ulcerosa als wirksam. Unter dem Handelsnamen Xeljanz® ist der Wirkstoff auch zur Therapie von Colitis ulcerosa zugelassen. Nicht wirksam war Tofacitinib bei Patienten mit Morbus Crohn. Hier erwies sich Filgotinib als wirksam.

Der Wirkstoff Filgotinib ist noch nicht erhältlich. Er wurde in der Fitzroy-Studie, einer Phase-II-Studie, bei Patienten mit moderatem bis schwerem Morbus Crohn untersucht. Die Ergebnisse wurden 2017 im Fachjournal Lancet veröffentlicht [2].

Weitere niedermolekulare Substanzen in der Pipeline

S1P-Rezeptor-Antagonisten

Antagonisten des Sphingosin-1-phosphat (S1P)-Rezeptors haben sich in Studien sicher und wirksam in der Therapie von Colitis ulcerosa gezeigt [3]. Die Eignung zur Therapie von Morbus Crohn wird derzeit untersucht.

Laquinimod

Als eine weitere, mögliche Substanz zur Therapie von Morbus Crohn stellte Nielsen Laquinimod vor. Der Wirkstoff besitzt immunmodulatorische Effekte, der genaue Wirkmechanismus ist bisher nicht geklärt. Bekannt ist, dass Laquinimod zur einer Downregulation von TNF-α, INF-γ und IL-17 führt.

In einer Phase-II-Studie aus dem Jahr 2015 zeigte Laquinimod einen Vorteil für Patienten mit Colitis ulcerosa bei gleichzeitig gutem Sicherheitsprofil [4].

Fazit

Abschließend stellte Nielsen fest, dass sich die Möglichkeiten der medikamentellen Therapie bei CEDs derzeit rasch erweitern. Eine dritte Generation, die niedermolekularen Wirkstoffe, halte Einzug in die Therapie.

Vergleichsstudien mit etablierten Therapieoptionen und Langzeitdaten zur Sicherheit dieser Substanzen stünden aber noch aus und seien nötig, um die neuen Wirkstoffe in der CED-Therapie einzuordnen.

Wahl zwischen einzelnen Therapieoptionen

Obwohl es zunehmend mehr Möglichkeiten in der Therapie der CEDs gibt, bleibt die Vorgehensweise bei der Wahl der Therapieoption gleich. Zum Abschluss gab Nielsen dem Auditorium noch einige praktische Hinweise dazu mit auf den Weg. Folgende Faktoren solle man bei der Wahl der Therapie berücksichtigen:

  • Schwere der Erkrankung
  • Ausmaß und Lokalisation der Erkrankung
  • Vorhergehende Medikation
  • Komorbiditäten
  • Präferenzen des Patienten.

Autor: Dr. Melanie Klingler

Stand: 05.09.2018

Quelle:
  1. Professor Dr. Ole Haagen Nielsen: „Update in inflammatory bowel disease“, 17th European Congress of Internal Medicine (ECIM), Wiesbaden, 31.08.2018
     
  2. Vermeire et al. (2017): Clinical remission in patients with moderate-to-severe Crohn's disease treated with filgotinib (the FITZROY study): results from a phase 2, double-blind, randomised, placebo-controlled trial. The Lancet, DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(16)32537-5
     
  3. Nielsen et al. (2017): Sphingosine-1-Phosphate Signaling in Inflammatory Bowel Disease. Trends in Molecular Medicine, DOI: https://doi.org/10.1016/j.molmed.2017.02.002
     
  4. D’Haens et al. (2015): A phase II study of laquinimod in Crohn's disease. Gut, DOI: http://dx.doi.org/10.1136/gutjnl-2014-307118
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