Blasenkarzinom: Biomarker zur Unterstützung der Therapieentscheidung

Nur ein kleiner Teil von Patienten profitiert von der exzellenten klinischen Wirksamkeit und dem günstigen Sicherheitsprofil neuer Immuntherapien. Biomarker könnten helfen, diejenigen Patienten zu identifizieren, die auf Immuntherapeutika ansprechen, und zum Verständnis zielgerichteter Therapien beitragen.

 Blasenkrebs

Die Entwicklung der Immuntherapie revolutionierte innerhalb weniger Jahre die Therapie einer zuvor kaum behandelbaren Krebserkrankung. Die Immun-Checkpoint-Blockade ist inzwischen anerkannter Standard bei der Behandlung von Krebs des Urogenitaltrakts. Prof. Matthew Galsky vom Mount Sinai Hospital in New York berichtete auf dem ESMO 2018 in München über die Bedeutung der Tumorbiologie und die Mechanismen der Immunresistenz für die Identifizierung von Patienten, die auf die Immuntherapie ansprechen [1].

Eine erfolgreiche Biomarkerentwicklung für die Cisplatintherapie

Innerhalb der letzten Jahrzehnte wurden tausende Studien zur Identifikation von Biomarkern duchgeführt, jedoch nur in seltenen Fällen eignen sich die Zielmoleküle für den Einsatz in der Klinik, so Galsky. Ein erfolgreiches Beispiel sind ERCC2-Mutationen. Van Allen und Kollegen entdeckten 2014, dass somatische ERCC2-Mutationen in muskelinvasiven urothelialen Krebszellen mit der Sensitivität gegenüber Cisplatin korrelieren. 2016 konnten Liu und Kollegen in einer klinischen Untersuchung belegen, dass Veränderungen im ERCC2-Gen zur Sensitivität gegenüber einer Chemotherapie mit Cisplatin führen. 2017 konnte die Arbeitsgruppe um Li auch einen Zusammenhang von ERRC2-Mutationen mit funktionalen Parametern zeigen. Eine Bestätigung der klinischen Anwendbarkeit des Biomarkers steht noch aus.

PD-L1-Expression ohne prädiktiven Wert beim Urothelialkarzinom

Die Expression von PD-L1 wurde in großen Studien untersucht und hat sich nicht als zuverlässiger prädiktiver Marker herausgestellt. Auch Patienten mit niedrig oder gar nicht exprimiertem PD-L1 sprachen auf eine Immuntherapie an. Tatsächlich zeigte die PD-L1-Expression in der KEYNOTE-045-Studie eher einen prognostischen Wert. Hier war eine höhere Expression in beiden Gruppen mit einem schlechteren Gesamtüberleben assoziiert.

Wang und Kollegen erforschten mögliche Mechanismen dafür, dass die Korrelation von Genmutationen mit einem Phänotyp ein Gen oder Genprodukt nicht notwendigerweise für die Nutzung als Biomarker für die Patientenselektion geeignet machen. Generell liegt bei mit T-Zellen infiltrierten Tumoren eine höhere Wahrscheinlichkeit vor, auf eine PD-1-/PD-L1-Blockade anzusprechen. In vielen Tumorarten wurde eine Korrelation zwischen einer Epithel-Mesenchym-Übergang (EMT) -bezogene Genexpression und der T-Zell-Infiltration beobachtet. Die Untersuchung zeigt, dass auch nicht-hämatopoetische Stromazellen eine Quelle der EMT-bezogen Genexpressionssignale in Transkriptomen von Urothelkarzinomen sein können. Dies führt dazu, dass bei Patienten mit T-Zell-infiltrierten Tumoren und höheren EMT-/ Stroma-bezogenen Genexpressionssignalen mit niedrigeren Ansprechraten und kürzerem progressionsfreien sowie Gesamtüberleben korreliert. Für prognostische Zwecke müssten also Marker für T-Zell-Infiltration und Stroma-Elemente berücksichtigt werden [2].

Biomarker in der Entwicklung

Bei der Entwicklung von Biomarkern spielen außer Gen-Phänotyp-Korrelationen weitere Aspekte eine wichtige Rolle, wie zum Beispiel die Stabilität der Mutation, die Auftretenshäufigkeit in der Patientenpopulation, und die Sensitivität.

Folgende vielversprechende Zielgene befinden sich im Fokus der Biomarkerentwicklung:

  • FGFR3
  • HER-2
  • KDM6a

Die Herausforderung im Zeitalter der Präzisionsmedizin ist es, die Patienten zu identifizieren, die am wahrscheinlichsten von bestimmten Therapien profitieren. Um dieses Ziel zu erreichen, ist die Identifikation und Validierung molekularer und bildgebender Biomarker für Prognose und Überwachung der Behandlung von zentraler Bedeutung. Galsky betont, dass die Untersuchung potenzieller Biomarker wertvolle Beiträge zum Verständnis der Tumorimmunbiologie und der Immunresistenz liefern kann.

Autor: Dr. Elke Schlüssel (Medizinjournalistin)

Stand: 22.10.2018

Quelle:

1. Matthew D. Galsky: „Can biology help guide treatment decisions in bladder cancer?“, ESMO-Kongress, München, 22.10.2018

2. Wang et al. (2018): EMT- and stroma-related gene expression and resistance to PD-1 blockade in urothelial cancer. Nature Communications. https://doi.org/10.1038/s41467-018-05992-x

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