Ist eine De-Eskalation der Radiotherapie bei HPV-positivem Oropharyngealem Krebs möglich?

Müssen HPV-positive Patienten mit guter Prognose den gleichen Belastungen und Risiken durch die Therapie ausgesetzt werden wie Hochrisiko-Patienten? Darauf gibt es noch keine einfache Antwort. Dr. Esat Mahmut Ozsahin erörtert die verschiedenen Aspekte in seinem Vortrag beim Esmo-Kongress 2018.

Untersuchung Mund Rachen

HPV-positive und HPV-negative Oropharyngeale Tumoren (OPC) sind zwei grundsätzlich verschiedene Erkrankungen. Während die Hauptrisikofaktoren der HPV-negativen OPC Alkohol und Tabakgenuss sind, entstehen HPV-positive Tumoren in dieser Lokalisation infolge einer Infektion mit dem Humanen Papillomvirus (HPV), das in der Regel durch Oralsex übertragen wird.
Im Allgemeinen sind HPV-positive OPC mit einer wesentlich besseren Prognose verbunden. Die Frage ist:„Kann man aufgrund der besseren Prognose auch die Radiotherapie bei HPV-positivem OPC deeskalieren?“ Dr. Esat Mahmut Ozsahin von der Abteilung für Radioonkologie am Zentralen Universitätsklinikum Vaudois in Lausanne erörterte verschiedene Aspekte dieser Frage in seinem Vortrag auf dem ESMO Kongress 2018.

Problem der Trennung der Risikofaktoren

In der neuen Klassifikation der Stadien der OPC gibt es für HPV-positive OPC nun ein eigenständiges TNM-Staging, um die Unterschiede der Erkrankungen zu berücksichtigen. „Allerdings ist dieses Staging nicht ganz unproblematisch“, wie Ozsahin zu bedenken gibt, „denn das neue Staging geht von einer sauberen Trennung der Tumorätiologie aus.“ Tatsächlich basiert das neue Staging hauptsächlich auf nordamerikanischen Datensätzen. Die Risikofaktoren werden jedoch stark von der Geographie beeinflusst. Oszahin führte aus: „In Nordamerika gibt es mittlerweile weniger Raucher. HPV-positiver Oropharyngealer Krebs (OPC) tritt dort hauptsächlich bei Nichtrauchern auf. In Europa hingegen, ist das Rauchen noch weiter in allen Gesellschaftsschichten verbreitet. Das bedeutet, dass auch viele Raucher ein HPV-positiven OPC haben können – wie passt das aber in das neue Staging und wie therapieren wir?“

De-Eskalation als neuer Behandlungstrend

Bei HPV-positiven Patienten mit guter Prognose könnte eine De-Eskalation der Therapie möglicherweise Nebenwirkungen oder Spätfolgen verhindern. Es gibt verschiedene Ansatzpunkte um eine Radiotherapie des OPCs zu de-eskalieren oder zu de-intensivieren:

  • Senkung der Strahlendosis
  • Verringerung des Volumens der Bestrahlung
  • Der Ersatz von Cisplatin durch Cetuximab
  • Eine verringerte Strahlendosis nach Induktionschemotherapie
  • Schonendere Operationsmethoden (z.B. Transoral Robotic Surgery /TORS)
  • Verschiedene Kombinationen der obengenannten Methoden

Vorteile einer De Eskalation der Radiotherapie

Die Radiotherapie im Kopf-Hals-Bereich kann zerebrovaskuläre Schäden zur Folge haben. Das kumulierte Risiko eines Schlaganfalls innerhalb von 15 Jahren nach einer Radiotherapie im Halsbereich beträgt 12%. Auf der bestrahlten Halsseite findet man im Rahmen einer sonographischen Untersuchung mehr als doppelt so viele Stenosen wie auf der unbestrahlten Seite. Die De-Eskalation könnte die Nebenwirkungen und Spätfolgen deutlich reduzieren.

Laufende Studien

Derzeit sind eine Reihe verschiedener Studien zu den unterschiedlichen De-Eskalationsansätzen in Arbeit. Eine isolierte Senkung der Strahlendosis hatte in einer Phase III Studie weniger Dysphagie Fälle nach 24 Monaten zur Folge. Andere Parameter wie Überlebensrate (OS) oder Krankheitsfreie Zeit (DFS) zeigten keine Unterschiede zur Standard-Strahlendosis.

Radiochemotherapie mit Cetuximab

Cetuximab ist ein monoklonaler Antikörper der an den Epidermalen Wachstumsfaktor Rezeptor EGFR. EGFR ist bei ca. 90% der OPC überexprimiert. Cetuximab gilt als weniger toxisch als Cisplatin. Es gibt aber auch Zweifel an der Effektivität von Cetuximab. Mehrere Phase III Studien prüfen diesen Ansatz RTOG, De ESCALaTE und TROG 12.01. Endgültige Ergebnisse stehen noch aus.

Niedrigere Strahlendosis nach Induktionschemotherapie

Die Studien ECOG und Quarterback Trial untersuchen, ob die Strahlendosis nach einer Induktionschemotherapie mit Paclitaxel, Cisplatin und Cetuximab bei guten Respondern gesenkt werden kann. Responder erhielten 54 Gy, Non-Responder 70 Gy. Ergebnisse für alle Responder waren eine Gesamtüberlebensrate (OS) von 84% und eine progressionsfreier Zeit (PFS) von 80% in zwei Jahren.

Die OPTIMA-Studie zeigte bei einer Induktionschemotherapie mit Carboplatin und nab-Paclitaxel und einer strikten Anpassung der Strahlendosis an verschiedene Risikogruppen (niedrig , mittel, hoch) sehr gute Ergebnisse bei OS (Niedrig-Risikogruppe 100% u. Hoch-Risikogruppe 97% in 24 Monaten) und PFS (Niedrig-Risikogruppe 100% u. Hoch-Risikogruppe 92,9% in 24 Monaten).

Postoperative De-Eskalation

Ob die postoperative Strahlendosis gesenkt werden kann, prüfen derzeit die Studien ECOG 3311 und PATHOS. In der ADEPT Studie wird nicht die Strahlendosis reduziert, sondern untersucht, welche Auswirkungen die Einsparung von Cisplatin bzw. die Gabe von Cisplatin hat. Schließlich wird in der Phase zwei Studie NCT01932697 die postoperative hyperfraktionierte Radiotherapie (36Gy/20 Fraktionen 2xtgl.) plus Docetaxel wöchentlich beobachtet.

Fazit und Ausblick

Trotz zum Teil ermutigender Zwischenergebnisse ist es definitiv noch zu früh Empfehlung für die klinische Praxis auszusprechen. Bis zum Erscheinen solcher Empfehlungen sollte auf bewährte Therapieprotokolle zurückgegriffen werden und Änderungen der Therapien im Sinne einer De-Eskalation den klinischen Studien vorbehalten bleiben.

Autor: Barbara Welsch, Medizinjournalistin

Stand: 26.10.2018

Quelle:

Dr. Esat Mahmut Ozsahin: „Unique radiation considerations HPV+ Patienten“, ESMO-Kongress, München 22.10.2018

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