Brust-Drüsengewebe-stilisiert

Bei Hormonrezeptor-positiven Tumoren beobachten wir andere Interaktionen zwischen Tumor und Immunsystem als bei triple-negativen, HER2-positiven Tumoren, erklärte Dr. Marleen Kok vom Netherlands Cancer Institute in Amsterdam, Niederlande, anlässlich des ESMO 2018 in München. Sie regt an, mehr Aufmerksamkeit auf die „kalten“ Tumoren und deren Konversion in „heiße“ Tumoren zu lenken. Außerdem vermutet sie hinter den moderaten objektiven Ansprechraten, dass zu wenig und zu spät therapiert wird. Mit einer Reihe an kleinen, einarmigen Kombinationsstudien versuchen Forscher derzeit, das Potenzial von immunbiologischen Ansätzen zusätzlich zur gezielten Therapie, zur Chemotherapie und zu anderen Immuntherapien in der Praxis zu überprüfen. Kok erklärte die zugrundeliegenden Strategien [1].

Immunologische Charakteristika von Östrogenrezeptor(ER)-positivem Brustkrebs

Aus einzelnen Untersuchungen weiß man:

  • Die Infiltration mit tumorinfiltrierenden Lymphozyten (TIL) ist verglichen zu dreifach-negativem Brustkrebs (TNBC) und HER2-positivem Brustkrebs gering (Median 9% vs 15% vs 20%).
  • Ein positiver CD8- und CD4-Status verlängert das rezidivfreie Intervall (recurrence-free interval, RFI), nicht jedoch ein positiver FOXP3-Status.
  •  In 1 bis 2% der Brustkrebstumoren lassen sich Mikrosatelliteninstabilitäten (MSI) nachweisen.
  • Im Spätstadium lässt sich kaum ein Ansprechen HER2-negativer, Östrogenrezeptor- oder Progesteronrezeptor-positiver Tumoren beobachten. Die objektive Ansprechrate (objective response rate, ORR) lag in einer Studie bei 2,8% im Vergleich zu 5,2% bei TNBC und 0% bei HER2-positiven Tumoren.
  • Bei Patientinnen mit fortgeschrittenem, PD-L1(programmierter Zelltod-Ligand1)-positivem Tumor zeigten unter Pembrolizumab eine ORR von 12%.
  • Die beste ORR von 42% wurde in einer Phase-Ib-Studie unter Tremelimumab ermittelt. Tremelimumab blockiert die Bindung des T-Zell-Oberflächenproteins CTL4 an CD80 und CD86 und verstärkt damit die Aktivierung von T-Zellen.

Umwandlung eines „kalten“ in einen „heißen“ Tumor

Die Mikroumgebung eines Tumors ist der primäre Ort, an dem Tumorzellen und das Immunsystem des Wirts interagieren. Verschiedene Immunzellverbände werden über Interaktionen zwischen Chemokinen und Chemokinrezeptoren in diese Mikroumgebung rekrutiert, und diese Populationen beeinflussen in unterschiedlicher Art und Weise die Tumorprogression und die therapeutischen Ergebnisse [2].

Der invasive, lobuläre Brustkrebs (invasive lobular breast cancer, ILC) ist nach dem invasiven duktalen Karzinom (IDC) der zweithäufigste histologische Mammakarzinom-Subtyp und macht etwa 10% aller Brustkrebserkrankungen aus. Michaut und Kollegen führten eine umfassende genomische, transkriptomische und proteomische Analyse einer großen Patientenkohorte mit invasivem, lobilärem Brustkrebs (invasive lobular breast cancer, ILC) durch und identifizierten zwei Hauptuntertypen von ILC: einen immun- und einen Hormon-assoziierten. Mit Kenntnis der molekularen Veränderungen wird es möglich sein, spezifische gezielte Chemo- und/oder Immuntherapien zu entwickeln [3].

Inzwischen gibt es eine Reihe an Studien zum therapeutischen Potenzial verschiedener Immunzelltypen, erklärt Kok:

GELATO-Studie

In dieser klinischen Studie wird die Wirksamkeit einer Kombination aus Chemotherapie und einer Immuntherapie bei Patientinnen mit metastasiertem, lobulären Brustkrebs geprüft. Darüber hinaus hoffen die Forscher, Marker zu identifizieren, die mit der Reaktion auf die Kombination von Cisplatin und Atezolizumab (PD-L1-Inhibitor) korrelieren.

CDK4/6

Abemaciclib ist ein selektiver Inhibitor von CDK4 und 6, der zur Behandlung von Patienten mit Hormonrezeptor-positivem, HER2-negativem, metastasierendem Brustkrebs (MBC) als Monotherapie und in Kombination mit Fulvestrant zugelassen ist. In präklinischen Modellen induzierte Abemaciclib, das zusammen mit einer anti-PD-L1-Antikörpertherapie verabreicht wurde, eine synergistische Antitumorantwort und ein immunologisches Gedächtnis. Eine Phase-I-Studie von Abemaciclib plus Pembrolizumab (PD1-Inhibitor), zeigte eine stabile Erkrankung bei 65% der Patienten mit einem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom im Stadium IV bei einem allgemein beherrschbaren Sicherheitsprofil.

HDAC

Histonacetylierung und -deacetylierung sind wichtige epigenetische Mechanismen, die die Genexpression und Transkription regulieren. Histondeacetylase 6 (HDAC6) ist ein einzigartiges Mitglied der HDAC-Familie, das auch einige Nicht-Histon-Zielmoleküle und damit Zellregulation Proliferation, Metastasierung, Invasion und Mitose bei Tumoren. Darüber hinaus reguliert HDAC6 auch mehrere kritische Faktoren im Immunsystem nach oben, wie zum Beispiel den PD-1- und den PD-L1-Rezeptor. Mehrere selektive HDAC6-Inhibitoren befinden sich derzeit in klinischen Studien zur Krebsbehandlung.

Autor: Dr. Elke Schlüssel (Medizinjournalistin)

Stand: 26.10.2018

Quelle:

1. Marleen Kok: „Immunotherapy strategies for luminal breast cancer“, ESMO-Kongress, München, 21.10.2018
2. Nagarsheth et al. (2017): Chemokines in the cancer microenvironment and their relevance in cancer immunotherapy. Nat Rev Immunol, DOI: 10.1038/nri.2017.49
3. Michaut et al. (2015): Integration of genomic, transcriptomic and proteomic data identifies two biologically distinct subtypes of invasive lobular breast cancer. Nature Scientific Reports, DOI: 10.1038/srep18517