Magenkrebs: Molekulare Heterogenität und Wandlungsfähigkeit als Herausforderung

Therapeutisch war Magenkrebs bislang äußerst frustrierend. Doch neue Angriffspunkte lassen zumindest bei einigen Subtypen einen Silberstreif am Horizont erscheinen (Bericht vom ESMO-Kongress, München, 20.10.2018).

Magenkrebs

Magenkrebs ist weltweit mit etwa einer Million Neuerkrankungen die fünfthäufigste Tumorerkrankung und die dritthäufigste Todesursache infolge von Krebs. Die Therapie von Magenkrebs ist mit einer Gesamtüberlebenszeit von im Median 10 Monaten und einer 5-Jahres-Überlebensrate von 5-20% frustrierend. Auch neue zielgerichtete Therapien, die bei anderen Tumorerkrankungen gute Ergebnisse erzielen können, sind bei Magenkrebs bislang bei weitem nicht so erfolgreich wie erhofft. Das liegt zu einem Großteil an den molekularen Eigenschaften des Magenkrebs wie Prof. Dr. Florian Lordick, Direktor des Universitären Krebszentrums Leipzig (UCCL), auf seinem Vortrag auf dem ESMO Kongress in München ausführt: „Die Präzisionsmedizin wird durch die genomische Heterogenität und eine hohe molekulare Wandlungsfähigkeit dieser Tumoren enorm erschwert.“

Genomische Klassifikation

Nach TCGA (The Cancer Genome Atlas) wird Magenkrebs in vier genomisch außerordentlich heterogene Subtypen unterteilt:

  • CIN: Chromosomal instability
  • GS: Genomically stable
  • MSI: Microsatellite Instability
  • EBV: Epstein-Barr-Virus

CIN Subtyp

Etwa die Hälfte der Magenkarzinome gehört dem CIN-Subtyp an. Wie sein Name schon sagt, zeichnet sich der CIN-Subtyp durch eine chromosomale Instabilität aus (CIN). Genomisch weist er TP53-Mutationen und eine RTK-RAS Aktivierung auf.


Verschiedene Studien zeigten eine kaum zufriedenstellende Wirksamkeit verschiedener TKIs gegen diesen Subtyp. Einzig das Immunotherapeutikum Anti-HER2 Trastuzumab konnte die Überlebenszeit bei Stadium 4 Magenkrebs um etwa vier Monate verlängern. Leider hielt die Aktivität von Anti-HER2 Trastuzumab nicht dauerhaft an, weil die Zielrezeptoren herunterreguliert wurden. Als eine mögliche Verbesserung des Therapieerfolges präsentierte sich eine Zweitlinienbehandlung mit Paclitaxel auch in Kombination mit weiterer Trastuzumab Gabe. Entscheidend ist dabei das engmaschige Monitoring des Patienten, um die zunehmende Resistenz gegenüber der Erstlinienbehandlung mit Trastuzumab rechtzeitig zu erkennen.

GS Subtyp

Der genomische stabile Subtyp weist unter anderen CDH1, RHOA und ARID 1A Mutationen. Als besonders frustrierend erwies sich in der retrospektiven Betrachtung die Chemotherapie bei der histologischen Siegelring-Form dieses Subtyps: Patienten ohne Chemotherapie überlebten länger als chemotherapeutisch behandelte Patienten.
Eine perioperative Behandlung mit Docetaxel, Oxaliplatin und Fluorouracil/Leucovorin (FLOT) hingegen verbesserte signifikant Progressionsfreie Zeit (progression-free survival/PFS) und die gesamt Überlebenszeit (overall survival/OS) bei Patienten mit resezierbarem Magenkrebs in direktem Vergleich mit Epirubicin, Cisplatin und Fluorouracil oder Capecitabin (ECF/ECX) [2].

Neuer Angriffspunkt beim diffusen GS Subtyp

Claudin 18.2 stellt einen neuen Angriffspunkt für eine Behandlung beim diffusen Magenkrebs des GS Subtyps mit Immunotherapeutika dar. Claudine sind Hauptbestandteile der Tight Junctions und versiegeln den interzellulären Raum in epithelialen Schichten. Mit Ausnahme der Magenmukosa, werden sie in keinem gesunden Gewebe exprimiert. Im Vergleich zu einer Therapie Epirubicin, oxaliplatin, Capecitabin  (EOX) konnte mit der Kombinationstherapie EOX + Anti-Claudin-Antikörper (IMAB362/Zolbetuximab) eine signifikante Verbesserung der PFS und der OS erzielt werden.

MSI Subtyp und EBV Subtyp

MSI Subtypen zeichnen sich durch Hypermutation, Hypermethylierung mit dem CpG Island Methylator Phenotype (CIMP), durch MLH1 silencing gestörte DNA Reparaturmechanismen und mitotische Signalwege aus. Die Prognose verbessert sich nach der Resektion, ob eine perioperative Chemotherapie sinnvoll ist, hängt stark von den Eigenschaften des hochvariablen MSI-Subtyps ab.

Ein vielversprechender therapeutischer Ansatz sowohl bei der Therapie von MSI-Subtypen als auch bei EBV-Subtypen scheint eine Immunotherapie mit den Angriffspunkten PD-1 und PD-L1 zu sein.

Fazit

Die personalisierte Therapie ist nun auch bei der Behandlung von Magenkrebs angekommen. Die große Heterogenität und hohe Wandelbarkeit dieser Tumoren macht zielgerichtete Ansätze jedoch sehr kompliziert. In den Frühstadien der Tumoren oder als neoadjuvante Therapien sind die besten Erfolge mit der zielgerichteten Behandlung zu erzielen. Bei diffusen Magenkarzinomen sowie MSI-und EBV-Subtypen gibt es vielversprechende Kandidaten aus der Immunotherapie.

Autor: Barbara Welsch (Medizinjournalistin)

Stand: 23.10.2018

Quelle:

1. Prof Dr. Florian Lordick: „The molecular classification of upper GI Cancers: Gastric Cancer“, ESMO-Kongress, München, 20.10.2018

2. Al-Batran et al (2018): Perioperative chemotherapy with docetaxel, oxaliplatin, and fluorouracil/leucovorin (FLOT) versus epirubicin, cisplatin, and fluorouracil or capecitabine (ECF/ECX) for resectable gastric or gastroesophageal junction (GEJ) adenocarcinoma (FLOT4-AIO): a multicenter, randomized phase 3 trial. J Clin Oncol. 2017;35(suppl; abstr 4004). DOI: 10.1055/s-0037-1604771 http://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.4004

  • Auf Whatsapp teilenTeilen
  • Auf Facebook teilen Teilen
  • Auf Twitter teilenTeilen
  • DruckenDrucken
  • SendenSenden

Neueste Meldungen vom Kongress

Orphan Disease Finder
Orphan Disease Finder

Hier können Sie seltene Erkrankungen nach Symptomen suchen: