Präzisionsmedizin bei Brustkrebs mit schlechter Prognose angekommen

Brustkrebs-Patientinnen mit schlechter Prognose können von einer zielgerichteten Therapie profitieren. Studienergebnisse, die dies belegen, wurden erstmals beim ESMO 2018 präsentiert.

Immuntherapie

Patientinnen mit fortgeschrittenem oder metastasierten tripelnegativem Mammakarzinom (TNBC) überleben im Median nur wenige Monate, gezielte Therapien schlugen bislang fehl. Erstmals konnte jetzt eine Checkpoint-Inhibitor-Therapie einen Vorteil im Gesamtüberleben (Overall survival [OS]) ermöglichen.

Und auch für Patientinnen mit einem fortgeschrittenen Hormonrezeptor-positiven (HR+), HER2-negativen (HER2-) Mammakarzinom verbessern gezielte Therapien, nach beim ESMO 2018 in München vorgestellten Studien, das Überleben.

Studienergebnisse werden Therapie verändern

„Diese Studienergebnisse werden unsere Praxis verändern“, kommentierte Professor Dr. Nadja Harbeck, Leiterin des Brustzentrums der Universität München, die Vorstellung der Ergebnisse der Studien IMpassion 130 [1], PALOMA 3 [2] und SOLAR 1 [3]. „Jahrelang haben wir von Präzisionsmedizin gesprochen, jetzt können wir das endlich mit Daten belegen.“  

IMpassion: PD-L1-Inhibitor schafft Überlebensvorteil bei TNBC

In der IMpassion-130-Studie mit 902 Patientinnen mit metastasiertem oder inoperablem lokal fortgeschrittenen TNBC wurde die Therapie mit dem Programmed-Death-Ligand-1 (PD-L1)-Inhibitor Atezolizumab plus nab-Paclitaxel gegenüber Placebo plus nab-Paclitaxel verglichen.

Ergebnisse

Daraus resultierte ein klarer Überlebensvorteil der zielgerichteten Therapie beim TNBC: Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) lag bei 7,5 Monaten, im Kontrollarm bei 5,0 Monaten (Hazard Ratio [HR] 0,62, p<0,0001 [1]. Die 1-Jahr- PFS-Rate betrug im Atezolizumab-Arm 24% und im Kontrollarm 18% (HR 0,80;  95% KI 0,69-0,92; p=0,0025). In der PD-L1-positiven Subgruppe war der Vorteil noch ausgeprägter mit 29% vs. 16% und einer HR von 0,62 (95% KI 0,49-0,78; p<0,0001).

Eine erste Interimsanalyse wertete auch das OS aus. In der PD-L1-positiven Patientenkohorte lag die 2-Jahres-OS-Rate bei 54% im Atezolizumab- und bei 37% im Placeboarm (HR=0,62; 95% KI 0,45-0,86), während die Patienten ohne PD-L1-Expression nicht von der Checkpointblockade profitierten – die PD-L1-Expression ist also als Biomarker wesentlich für das Ansprechen.

Atezolizumab plus nab-Paclitaxel als neuer Standard

Das Nebenwirkungsprofil war in beiden Gruppen vergleichbar und entsprach überwiegend dem der Chemotherapie mit nab-Paclitaxel, erläuterte Professor Dr. Peter Schmid, Klinikdirektor des Londoner St. Bartholomew’s Brustkrebszentrums. Nur periphere Neutropathien waren geringfügig häufiger (Grad 3/4: 6% vs. 3%). Für ihn ist Atezolizumab plus nab-Paclitaxel mit diesen Ergebnissen eines klinischen Benefits durch eine relevante Überlebensverlängerung ohne zusätzliche Toxizität ein neuer Standard für die Therapie von Patienten mit inoperablen lokal fortgeschrittenen oder metastasierten TNBC.   

Palbociclib: PFS-Vorteil übersetzt sich in längeres Überleben

Erstmals konnte auch ein Überlebensvorteil für einen Cyclin-abhängige Kinase(CDK) 4/6-Inhibitor zur Therapie des fortgeschrittenen HR+, HER2- Mammakarzinoms gezeigt werden.

Ergebnisse der PALOMA 3-Studie

In der aktuellen Analyse der Phase-III-Studie PALOMA 3 mit 521 Patienten mit Rezidiv nach endokriner Therapie lag das mediane Gesamtüberleben nach einer Beobachtungszeit von median 44,8 Monaten bei Therapie mit Palbociclib plus Fulvestrant bei 34,9 Monaten, bei Placebo plus Fulvestrant bei 28,0 Monaten (p=0,043) [2]. Eine Subgruppenanalyse belegte, dass Patienten, die sensitiv auf die vorangegangene endokrine Therapie waren, mit einem Plus an 10 Monaten OS besonders profitierten.

Professor Dr. Massimo Cristofanilli vom Comprehensive Cancer Center of Northwestern University, Feinberg School of Medicine in Chicago, betonte, dass sich mit diesen Ergebnissen der Gewinn an progressionsfreiem Überleben mit Palbociclib, der zuvor schon in der PALOMA-3-Studie gezeigt worden war, in einen OS-Gewinn übersetzt hat. Der CDK4/6-Inhibitor interferierte nicht mit der Wirksamkeit der folgenden Therapien nach einem weiteren Progress. Es waren keine neuen Toxizitäten über den längeren Beobachtungszeitraum aufgetreten.

PI3K-gerichtete Therapie verlängert Progress-freie Zeit

Die meisten Patientinnen mit einem metastasierten HR+, HER2- Mammakarzinom entwickeln bei der endokrinen Therapie mit oder ohne CDK4/6-Inhibitor ein Rezidiv. 40% der Mammakarzinome weisen eine aktivierende Mutation im PIK3CA-Gen auf, das für die alpha-Untereinheit der Phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K) kodiert. Deshalb ist die Hemmung dieser Kinase ein interessantes Therapieziel, gelang aber bislang nicht mit gutem klinischem Erfolg.

Ergebnisse der SOLAR 1-Studie

Die selektive Hemmung der Alpha-Untereinheit von PI3K mit Alpelisib führte jetzt erstmals zum Erfolg eines solchen Therapieansatzes. In der SOLAR 1-Studie verbesserte die Therapie mit Alpelisib plus Fulvestrant das PFS bei Männern und postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem HR+ HER2- Mammakarzinom mit Rezidiv nach einer endokrinen Therapie bei Vorliegen der PI3K-Mutation auf 11 Monate gegenüber 5,7 Monaten bei Placebo plus Fulvestrant [3]. In der konfirmativen Kohorte mit Patienten ohne die Mutation fand sich kein Effekt.

Hauptnebenwirkungen waren Hyperglykämien (63% Grad 3 und 4) und Hautausschläge. Professor Dr. Fabrice André vom Institut Gustave Roussy in Villejuif (Frankreich) ist überzeugt, dass sich die gezeigte Verdoppelung des PFS in einen Gesamtüberlebensvorteil übersetzen wird.

Testung von PD-L1-, PIK3- und BRCA1/2-Expression muss Standard werden

Für  Harbeck steht fest: Jetzt muss es Standard werden, PD-L1-, PIK3- und BRCA1/2-Expression zu testen. Die Biomarker-gesteuerte Therapie wollen auch die Zulassungsbehörden, deshalb hofft sie auf deren Unterstützung, wenn es um die Umsetzung geht. Auch André betonte, es sei jetzt entscheidend, den Zugang zu den Tests möglich zu machen. Nur so lasse sich für jeden Patienten individuell definieren, was für ihn das beste Medikament ist.

Autor: Friederike Klein (Medizinjournalistin)

Stand: 20.10.2018

Quelle:
  1. Schmid et al. Abstract LBA1_PR: IMpassion130: Results from a global, randomised, double-blind, phase 3 study of atezolizumab (atezo) + nab-paclitaxel (nab-P) vs placebo + nab-P in treatment-naive, locally advanced or metastatic triple-negative breast cancer (mTNBC). ESMO 2018, München, 20.10.2018
     
  2. Cristofanilli et al. Abstract LBA2_PR: Overall survival (OS) with palbociclib plus fulvestrant in women with hormone receptor-positive (HR+), human epidermal growth factor receptor 2-negative (HER2−) advanced breast cancer (ABC): Analyses from PALOMA-3. ESMO 2018, München, 20.10.2018
     
  3. Fabrice et al. Abstract LBA3_PR: Alpelisib (ALP) + fulvestrant (FUL) for advanced breast cancer (ABC): results of the Phase 3 SOLAR. ESMO 2018, München, 20.10.2018
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