Akute lymphatische Leukämie (ALL)

Die akute lymphatische Leukämie ist durch Proliferation und Akkumulation von Blasten in Knochenmark und Blut charakterisiert. Die leukämischen Blasten verdrängen das normale blutbildende Knochenmark und es kommt zu Zytopenien aller drei Zellreihen.

Synonyme

Akute lymphoblastische Leukämie

Definition

Krankes Kind

Die ALL ist durch Proliferation und Akkumulation maligne entarteter, unreifer lymphatischer Zellen der Hämatopoese, so genannter Blasten, in Knochenmark und Blut charakterisiert. Die leukämischen Blasten verdrängen das normale blutbildende Knochenmark und es kommt zu Zytopenien aller drei Zellreihen (Anämie, Thrombozytopenie, Granulozytopenie). Auch alle anderen lymphatischen (z. B. Lymphknoten, Milz) und nicht lymphatischen Organe (z. B. Leber, ZNS, Hoden, Haut, Knochen etc.) können befallen sein und durch die Ansammlung der Blasten geschädigt werden.

Die Subtypen der ALL unterscheiden Fachleute unter anderem anhand der Art der betroffenen Lymphozyten in Leukämien vom B-Zell-Typ oder T-Zell-Typ. Weitere Unterscheidungen treffen Mediziner aufgrund der genauen Veränderungen der Erbsubstanz. Bei einem Teil der Patienten findet man ein Philadelphia-Chromosom.

Epidemiologie

Die Gesamtinzidenz der ALL liegt bei 1,1/100.000 im Jahr. Der absolute Häufigkeitsgipfel liegt im Kindesalter unter 5 Jahren (5,3/100.000). Die ALL ist die häufigste maligne Erkrankung des Kindesalters und macht ca. 30% der kindlichen Krebserkrankungen aus. Danach fällt die Inzidenz kontinuierlich ab. Bei über 50-jährigen Personen steigt sie erneut langsam an und erreicht einen zweiten Häufigkeitsgipfel im Alter über 80 Jahren (2,3/100.000). Man findet eine leichte Prädominanz beim männlichen Geschlecht (1,4:1,0).

Ursachen

Die pathogenetischen Ursachen der ALL bleiben in der überwiegenden Mehrzahl der Fälle unbekannt. Grundsätzlich könnten bestimmte endogene und exogene Faktoren mit einem erhöhten Risiko für die Entstehung einer ALL in Zusammenhang stehen. Dazu gehören kongenitale Defekte von DNA-Reparaturmechanismen, Trisomie 21, aber auch Chromosomenschäden durch radioaktive Strahlung, Exposition gegenüber myelotoxischen Chemikalien, Chemotherapeutika, sowie Strahlentherapie.

Pathogenese

Durch eine genetische Veränderung in einer lymphatischen Zelle kann es zu einer bösartigen Veränderung dieser Zelle kommen. Diese Zelle und ihre Nachkommen teilen und vermehren sich unkontrolliert. Die vielen mutierten Leukämiezellen sammeln sich in den Organen (vor allem in den lymphatischen Organen) und verdrängen die Zellen der normalen Hämatopoese im Knochenmark. Dies führt zu den unten beschriebenen Symptomen.

Die genetischen Veränderungen treten in den meisten Fällen nach der Geburt auf und sind daher nicht vererbt oder vererbbar.

Symptome

Das klinische Bild der ALL ergibt sich zum einen aus Symptomen, die auf die zunehmende Insuffizienz der normalen Hämatopoese und zum anderen auf die Infiltration von Organen zurückzuführen sind.

  • Symptome der hämatologischen Insuffizienz:
    - Anämie: blasse Haut und Schleimhäute, Tachykardie, Dyspnoe, Schwindel, Leistungsminderung
    - Granulozytopenie bei Hypo- oder Hyperleukozytose oder normal hohen Gesamtleukozytenzahlen im Blutbild: Fieber, Infektneigung
    - Thrombozytopenie: Blutungsneigung, Hämatomneigung, Petechien
  • Bei Diagnosestellung Infektionen oder Blutungen (33% der Patienten)
  • Lymphknotenvergrößerung (60%)
  • Splenomegalie (60%)
  • Mediastinaltumor (14% der Fälle von ALL insgesamt, 60% der Patienten mit T-ALL)
  • Initialer ZNS-Befall (7%)
    Es können Symptome wie Kopfschmerzen, Erbrechen, Lethargie, Nackensteifigkeit über Nervenausfälle (insbesondere Hirnnerven) bis hin zu Querschnittsymptomen bei Befall des Rückenmarks auftreten.
  • Anderer extramedullärer Organbefall (9%)
  • Leukozytose (60%)
  • Manchmal Knochenschmerzen, die auch Erstsymptom der Erkrankung sein können (insbesondere bei Kindern).

In der Regel entwickeln sich die Krankheitssymptome innerhalb von Tagen und gehen mit einem raschen Verlust der körperlichen Leistungsfähigkeit einher.

Diagnostik

Erstdiagnose

Bei Verdacht auf eine ALL ist die Durchführung einer Knochenmarkuntersuchung obligatorisch. Bei 97% der Patienten weist das Knochenmark eine massive leukämische Infiltration von mehr als 50% mit entsprechender Einschränkung von Erythropoese, Thrombopoese und Granulopoese auf.
Zur Sicherung der Diagnose, zur Durchführung des Staging und der Erfassung möglicher Begleiterkrankungen sind mindestens folgende Untersuchungen notwendig:

  • Anamnese und körperliche Untersuchung
  • Allgemeinzustand und Evaluierung von Komorbiditäten
  • Blutbild, Differentialblutbild, klinische Chemie einschließlich Gerinnungsdiagnostik und Urinanalyse
  • ggf. HLA-Typisierung (bei potenzieller Indikation für eine Stammzelltransplantation)
  • Infektiologische Untersuchungen einschließlich Hepatitis-B-, -C- und HIV-Serologie
  • Schwangerschaftstest
  • Lumbalpunktion mit zytologischer Liquordiagnostik und intrathekaler Therapie
  • Bildgebende Untersuchungen (Röntgenthorax, abdominelle Sonographie, ggf. Computertomographie Thorax und Abdomen oder weitere Untersuchungen nach Symptomatik)
  • EKG und Echokardiographie
  • Aufklärung über fertilitätserhaltende Maßnahmen und Notwendigkeit der Antikonzeption

Knochenmarksaspirate sollten klinikintern zytologisch und immunologisch untersucht werden. Folgende Untersuchungen sollten, wenn möglich, in einem Referenzlabor durchgeführt werden:

  • Zytomorphologie/Zytochemie
  • Immunphänotypisierung
    Die AIEOP-BFM Gruppe hat ein Konsensus Papier für die immunphänotypische Diagnostik der pädiatrischen ALL erstellt
  • Molekulargenetik BCR-ABL, KMT2A-AFF1, u. a.
  • Minimale Resterkrankung (Einsendung von Primärmaterial)
  • Zytogenetik und Molekularzytogenetik zum Nachweis einer t(9;22); t(4;11), u. a.

Wesentlich ist die Unterscheidung der B- und T-Vorläufer-ALL sowie der weiteren immunologischen Subtypen sowie prognostisch relevanter immunologischer oder zyto- und molekulargenetischer Subgruppen. Zusätzlich müssen Zielstrukturen für die Therapie identifiziert werden. Dazu gehören derzeit die CD20-Expression, sowie die Präsenz einer BCR-ABL-Translokation und der Nachweis von CD19 und CD22. Auch bei älteren Patienten ist eine vollständige Diagnostik, insbesondere wegen der mit dem Alter ansteigenden Inzidenz der Häufigkeit der BCR-ABL-Translokation, unbedingt erforderlich.

Verlaufskontrolle

Für die Quantifizierung der minimalen Resterkrankung (minimal residual disease [MRD]) können verschiedene Verfahren herangezogen werden, z. B. PCR-Analysen von definierten Fusionsgenen oder die Durchflusszytometrie zum Nachweis individueller leukämietypischer Kombinationen von Oberflächenmarkern. Die MRD wird zur verfeinerten Definition des Therapieansprechens herangezogen. Die molekulare komplette Remission (complete remission [CR]), definiert als negativer MRD-Status, ist ein wichtiger Endpunkt für die Effektivitätsmessung von Induktions- oder Konsolidationstherapien.

MRD ist zu jedem Zeitpunkt unter und nach Therapie ein hochsignifikanter Prognosefaktor. Das frühe Erreichen einer molekularen CR charakterisiert eine Subgruppe von Patienten mit sehr günstiger Prognose, während Patienten mit persistierender MRD oder molekularem Rezidiv nach der ersten Konsolidationsphase eine hohe Rezidivrate haben. Unter Therapie und im ersten Jahr nach Therapieende sollten die Kontrollen etwa alle zwei bis drei Monate erfolgen.

Nachsorge

Auch nach Ende der Therapie können weiterhin bis zu fünf Jahre nach Erstdiagnose Rezidive auftreten. Danach nimmt die Rezidivwahrscheinlichkeit stark ab. Weitere regelmäßige Blutbild- und Knochenmarkkontrollen sind daher erforderlich. MRD-Untersuchungen sollten im ersten Jahr nach Therapieende noch dreimonatlich, im folgenden Jahr halbjährlich durchgeführt werden, um ggf. auftretende molekulare Rezidive zu detektieren.

Kontrolluntersuchungen dienen auch der Erfassung von Spätfolgen der Therapie. Dabei kann es sich um aseptische Knochennekrosen nach Kortison, MDS, Zweitmalignome, z. B. Entwicklung einer AML, Infertilität, hormonelle Störungen und psychischen Erkrankungen handeln. Die überwiegende Zahl der ALL-Patienten in Langzeitremission ist jedoch als geheilt anzusehen und leidet unter keinen Spätkomplikationen.

Therapie

Die ALL ist kein einheitliches Krankheitsbild und wird weltweit nicht einheitlich behandelt. Der Therapieanspruch ist kurativ. Der Behandlungsstandard für Erwachsene in Deutschland basiert auf den Studien und Expertenempfehlungen der GMALL (German Multicenter Study Group for Adult Acute Lymphoblastic Leukemia).

Die Therapie der ALL wird in mehrere Phasen unterteilt: Induktions-, Konsolidierungs- und Erhaltungstherapie. Ziel der Induktionstherapie ist die Induktion einer CR der Erkrankung. Das Erreichen einer CR ist Grundvoraussetzung für ein Langzeitüberleben bzw. Heilung der Erkrankung. Die Therapieabschnitte Konsolidierungs- (einschließlich Knochenmark- bzw. Blutstammzelltransplantation [SZT]) und Erhaltungstherapie dienen der Aufrechterhaltung der CR.

Bei jüngeren Patienten im Alter von 18-55 Jahren wird in den GMALL-Therapieempfehlungen nach einer einheitlichen Induktions- und ersten Konsolidationstherapie eine risikoadaptierte Therapiestrategie verfolgt. Die Einteilung der Patienten in Risikogruppen erfolgt auf Basis der vorliegenden Prognosefaktoren (siehe Tabelle 1 im Kapitel „Prognose“).

Patienten mit Hoch- und Höchstrisiko werden einer SZT zugeführt, während bei Patienten mit Standardrisiko die Chemotherapie mit alternierenden Konsolidationszyklen über ein Jahr fortgeführt wird. Standardrisiko-Patienten mit schlechtem Therapieansprechen, bei denen eine Intensivierung mittels SZT sinnvoll erscheint, werden anhand des MRD-Verlaufs identifiziert.

Aufgrund der großen prognostischen Bedeutung der MRD auch für die Stammzelltransplantation soll bei Patienten, die nach der ersten Konsolidationsphase ein molekulares Therapieversagen zeigen, unabhängig von der Risikogruppe vor der SZT eine möglichst zielgerichtete Therapie durchgeführt werden, um ein Frührezidiv zu vermeiden und die Ergebnisse der SZT zu verbessern. Hierfür stehen für B-Vorläufer-ALL bzw. T-ALL die Substanzen Blinatumomab oder Nelarabin zur Verfügung.

Vorphasetherapie

Bei allen Patienten sollte eine Vorphasetherapie (Dexamethason, Cyclophosphamid) zur Vermeidung eines Tumorlysesyndroms durchgeführt werden.

Induktionstherapie bei unter 55jährigen Patienten

Standardmedikamente sind Vincristin und Dexamethason in Kombination mit einem Anthrazyklin-Derivat (meist Dauno-/Doxorubicin). Zusätzlich wird Asparaginase, in den GMALL-Studien in der pegylierten Form, eingesetzt.

In der zweiten Induktionsphase erfolgt die Zugabe weiterer Medikamente (Cyclophosphamid, Cytosin-Arabinosid, 6-Mercaptopurin) sowie die intrathekale Prophylaxe mit Methotrexat.

Wichtige neue Elemente der Induktionstherapie sind die Intensivierung der Asparaginasetherapie durch Dosiserhöhung und die Hinzugabe von Anti-CD20-Antikörpern bei CD20-positiver ALL.

Konsolidationstherapie

Für die Konsolidationstherapie existieren international sehr unterschiedliche Konzepte und die Wirksamkeit einzelner Elemente ist kaum einzeln nachweisbar. Die verfügbaren Daten deuten jedoch darauf hin, dass zyklische Konsolidationstherapie mit wechselnden Substanzen und insbesondere der intensive Einsatz von hochdosiertem Methotrexat, Hochdosis-Cytarabin, die erhöhte Dosisintensität für Asparaginase ebenso wie die Wiederholung der Induktionstherapie (Reinduktion) vorteilhaft ist. Essenziell ist die möglichst zeitnahe Durchführung der Therapieblöcke in der Konsolidationstherapie.

Erhaltungstherapie

Für alle ALL-Patienten (außer für Patienten mit reifer B-ALL/Burkitt-Leukämie), die keine SZT erhalten, ist nach Abschluss der Konsolidations- und Intensivierungszyklen eine Erhaltungstherapie Behandlungsstandard. In der Erhaltungstherapie wird wöchentlich Methotrexat und täglich Mercaptopurin oral gegeben.

Stammzelltransplantation

Die allogene SZT ist bei der ALL des Erwachsenen ein wesentlicher Bestandteil der Postremissionstherapie. Es werden sowohl Familien- als auch Fremdspender eingesetzt.

Bei allen Patienten mit Hochrisiko-Merkmalen wird eine Transplantation in erster CR angestrebt. Hierbei handelt es sich in den GMALL-Studien um etwa die Hälfte der Patienten. Bei Standardrisiko-Patienten wird in Erstremission keine Transplantation angestrebt, da diese auch mit konventioneller Chemotherapie eine Überlebensrate von über 60% erreichen.

Die Indikationsstellung für die SZT erfolgt bei Standardrisiko-Patienten bei molekularem Rezidiv oder Therapieversagen.

Intensivierte intrathekale Therapie

Bei initialem ZNS-Befall muss eine intensivierte intrathekale Therapie mit zwei- bis dreimal wöchentlichen Gaben bis zur Blastenclearance und ein bis zwei weiteren Konsolidierungsgaben durchgeführt werden. Bei häufiger intrathekaler Instillation von Methotrexat sollte zur Mukositisprophylaxe ein Leukovorin-Rescue durchgeführt werden.

Therapie der Ph/BCR-ABL-positiven ALL

Durch den Einsatz von Tyrosinkinase-(TK-)Inhibitoren, insbesondere Imatinib, hat sich die Prognose dieser Subgruppe deutlich verbessert. Bei jüngeren Patienten wird Imatinib in Kombination mit Chemotherapie eingesetzt. Ältere Patienten mit Ph+ ALL sprechen schlechter auf die herkömmlichen Chemotherapien an. Bisher wurde vorwiegend der Ansatz einer Induktionstherapie mit Imatinib als Monotherapie in Studien geprüft. Aktuell wird in der GMALL-Therapieempfehlung weiterhin in der Induktion die Gabe von Imatinib in Kombination mit Vincristin/Dexamethason und intrathekaler Prophylaxe empfohlen. Dieses Schema orientiert sich an der europäischen Studie mit Dasatinib. Ein klarer Vorteil der Gaben von Dasatinib gegenüber Imatinib ist bisher nicht gezeigt.

Rezidiv

In der Behandlung von Frührezidiven und refraktären Rezidiven der B-Vorläufer-ALL bringen Standardchemotherapien signifikant schlechtere Ergebnisse als die neuen Immuntherapien mit Blinatumomab oder Inotuzumab. Als spezielle Risiken sind neben dem Zytokin-Release-Syndrom neurologische Ereignisse relevant für den Einsatz von Blinatumomab. Ein frühzeitiges Eingreifen durch Einsatz von Dexamethason soll das Auftreten von schweren unerwünschten Ereignissen verhindern, die zu einer Therapieunterbrechung führen würden. Die Therapie mit Inotuzumab war gegenüber der Standardtherapie z. B. im Hinblick febrile Neutropenien in einigen Aspekten besser verträglich. Als spezifische Nebenwirkung wurde das Risiko einer Veno-occlusive Disease (VOD) beschrieben.

Weiterhin wurden vielversprechende Daten für den Einsatz gentechnisch veränderter T-Zellen berichtet.

Bei T-ALL ist für die Rezidivtherapie das T-Zell-spezifische Purinanalogon Nelarabin zugelassen.

Bei Spätrezidiven der B- und T-Linien-ALL steht als erste Therapieoption eine Wiederholung der initial wirksamen Induktionstherapie zur Verfügung. Auch extramedulläre Rezidive der ALL (z. B. ZNS, Hoden) werden mit intensiver systemischer Therapie gefolgt von einer SZT behandelt.

Therapie und Lebensalter

Therapie älterer Patienten mit ALL

Die Remissionsraten nehmen wegen der erhöhten Induktionsmortalität mit zunehmendem Alter ab und liegen bei >65-jährigen bei 60-80%. Das Gesamtüberleben liegt in publizierten Studien mit mäßig intensiver, altersadaptierter Therapie bei 20-40%. Wichtig ist die Entscheidung, ob dem einzelnen Patienten aufgrund seines biologischen Alters eine mäßig intensive Chemotherapie verabreicht werden kann, oder ob eine palliative Behandlung, z. B. nach dem GMALL-Protokoll für ‚Frail‘ Patienten durchgeführt werden soll.

Für ältere Patienten mit ALL ab dem Alter von 56 Jahren steht eine aktuelle GMALL-Therapieempfehlung zur Verfügung, die neben einer dosisreduzierten Chemotherapie molekulare Therapie (Imatinib) und Antikörpertherapie (z. B. anti-CD20) enthält. Auch eine allogene Transplantation mit dosisreduzierter Konditionierung kann erwogen werden.

Für Patienten, bei denen aufgrund von Komorbiditäten auch eine mäßig intensive Chemotherapie nicht möglich ist, kann eine Behandlung nach der GMALL-Therapieempfehlung für Frail-Patienten erfolgen. Bei alten Patienten mit Ph+ ALL kann häufig auch mit einer Imatinib-, Dasatinib- oder Nilotinib-Monotherapie bei guter Lebensqualität eine länger anhaltende Remission erreicht werden. Bei Therapieversagen kann eine Umstellung auf Dasatinib passager erfolgreich sein.

Therapie der ALL im Kindesalter

Für die Behandlung der ALL im Kindesalter liegen Expertenempfehlungen in Form einer S1-Leitlinie vor.

Die Stratifizierung der Therapie erfolgt anhand einer Kombination prognostischer Faktoren, die bei Diagnose erfasst werden. Die wichtigsten eingesetzten Zytostatika sind in Tabelle 2 zusammengefasst:

Behandlungsteil

Zytostatika

I. Induktionstherapie (5 Wo.) mit anschließender Induktionskonsolidierung
  (4 Wo.)

Prednison oder Dexamethason, Vincristin, Daunorubicin, Asparaginase, Methotrexat, Cyclophosphamid, Cytarabin, 6-Mercaptopurin, Etoposid, Thioguanin
II. Extrakompartmenttherapie
   (8 Wo.)
 
Mercaptopurin, Methotrexat
III. Reinduktionstherapie
    (7 Wo.)
Dexamethason, Asparaginase, Doxorubicin, Vincristin, Cytarabin, Cyclophosphamid, Thioguanin
IV. Erhaltungstherapie
    (bis zum Ablauf von 2 Jahren nach Diagnose)
Mercaptopurin (oder Thioguanin), Methotrexat

Für Patienten mit t(9;22) Translokation wird die zusätzliche kontinuierliche Gabe eines Tyrosinkinasehemmers (z. B. Imatinib) empfohlen.

Nur bei eindeutig erhöhtem Rezidivrisiko ist die allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSZT) in erster Remission bei vorhandenem HLA-identem Geschwisterspender bzw. von einem gut passenden verwandten oder unverwandten Spender indiziert. Außerdem wird geprüft, ob Patienten mit zytologisch kompletter Remission, die mittels MRD-Nachweis noch eine erhebliche Resterkrankung haben, von einer allogenen HSZT profitieren.

Zur Behandlung des subklinischen ZNS-Befalls (<5 Zellen/mm3 Liquor mit oder ohne Blasten) ist nur bei Patienten mit erhöhtem Rezidivrisiko eine ZNS-Bestrahlung indiziert. Zur Minimierung der Rezidivwahrscheinlichkeit im ZNS erscheinen besonders die intrathekale und systemische Therapie mit hochdosiertem Methotrexat und die intrathekale Applikation von Methotrexat, ggf. von Cytarabin und Prednison, wirksam.

Die Erhaltungs- oder Dauertherapie wird mit 6-Mercaptopurin (50 mg/m2/die) und Methotrexat  p.o. (20 mg/m2 1x pro Woche) bis zu einer Gesamttherapiedauer von 24 Monaten einheitlich für alle Therapiezweige durchgeführt. Die Therapie wird anhand der Leukozyten- bzw. Lymphozytenzahl gesteuert. Angestrebt wird eine Leukozytenzahl von 2.0003.000/mm3 und eine Lymphozytenzahl von >300/mm3.

Im Falle eines Rezidivs wird durch eine erneute Induktionstherapie eine zweite Remission angestrebt. Patienten mit einem ungünstigen Risikoprofil (frühes/sehr frühes Knochenmarkrezidiv, Rezidiv einer T-ALL) oder einem unzureichenden Ansprechen auf die Induktionstherapie (MRD Niveau > 10-3) benötigen zur Intensivierung und zur Remissionserhaltung eine allogene HSZT.

Therapiestudien

Bei seltenen Erkrankungen wie der ALL ist der einzige Weg der Therapieoptimierung die Kombination von Versorgung und klinischer Forschung in Therapieoptimierungsstudien. In Deutschland wird die Mehrzahl der erwachsenen ALL-Patienten in klinischen Studien oder nach Therapieempfehlungen der GMALL behandelt.

Prognose

Die Heilungsrate nach intensiver Therapie liegen heutzutage bei 40-50% bei Erwachsenen und bei ca. 85% bei Kindern. Die aktuell gültigen Prognosefaktoren in den Studien der GMALL sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst.

Tabelle 1: Ungünstige Prognosefaktoren bei der ALL des Erwachsenen

Hohe Leukozytenzahl> 30.000/µl bei B-Vorläufer-ALL
Subtyppro B, early T, reife T
Späte CR> 3 Wochen (nach zweiter Induktion)
Zytogenetische / Molekulare Aberrationent(9;22) - BCR-ABL
t(4;11) - KMT2A-AFF1
KaryotypKomplex aberrant
Minimale ResterkrankungMRD-Niveau über 10-4 nach Frühkonsolidation
MRD-Anstieg über 10-4 nach molekularer CR

Anhand dieser Faktoren werden die Risikogruppen definiert:

  • Standardrisikogruppe (ohne ungünstige Prognosefaktoren)
  • Hochrisikogruppe (mindestens ein ungünstiger Prognosefaktor).

Prophylaxe

Strategien zur Prävention einer Leukämieerkrankung gibt es nicht. Jedoch hat die Durchführung einer effektiven Prophylaxe von ZNS-Rezidiven in der Therapie der ALL einen entscheidenden Stellenwert. Risikofaktoren für die Entwicklung von ZNS-Rezidiven sind T-ALL, reife B-ALL/Burkitt-Leukämie sowie eine hohe Leukozytenzahl bei Diagnosestellung. Folgende Therapiemodalitäten stehen zur Verfügung:

  • intrathekale Therapie mit Methotrexat
  • mit einer Dreifachkombination (Methotrexat, Cytarabin, Steroid)
  • systemische Hochdosistherapie mit Methotrexat und/oder Cytarabin
  • Schädelbestrahlung.

Autor: Dr. Elke Schlüssel (Medizinjournalistin)

Stand: 01.08.2019

Quelle:
  1. Nicola Gökbuget, Claudia Baldus, Monika Brüggemann, Alexander W. Hauswirth, Urs Schanz: Leitlinie Akute Lymphatische Leukämie (ALL), Stand: Februar 2018
     
  2. Gabriele Escherich, Martin Schrappe, Ursula Creutzig: S1-Leitlinie 025/014: Akute lymphoblastische- (ALL) Leukämie im Kindesalter, Stand: 04/2016
     
  3.  https://www.krebsinformationsdienst.de/tumorarten/leukaemien/index.php
     
  4. https://www.kompetenznetz-leukaemie.de/content/home/
     
  5. PDQ® Adult Treatment Editorial Board. PDQ Adult Acute Lymphoblastic Leukemia Treatment. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Aktualisierung 08.02.2019. Letzter Zugriff am 24.04.2019. [PMID: 26389171]
     
  6. PDQ® Pediatric Treatment Editorial Board. PDQ Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia Treatment. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Aktualisierung 17.04.2019. Letzter Zugriff am 24.04.2019. [PMID: 26389206]
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