Synonyme

Chronische Myelose

Definition

Genom

Die CML ist eine klonale myeloproliferative Neoplasie. Sie ist durch die Translokation t(9;22)(q34;q11) gekennzeichnet, die zur Bildung des Philadelphia (Ph)-Chromosoms führt. Das dadurch entstehende Fusionsprotein BCR-ABL1 ist für die onkogene Transformation der betroffenen pluripotenten hämatopoetischen Stammzelle verantwortlich.

Epidemiologie

Bei etwa 20% aller Leukämiefälle handelt es ich um CML. Sie tritt vor allem bei Erwachsenen auf, mit einer stetigen Zunahme mit dem Alter. Die Erstdiagnose wird im Median bei 65 Jahren gestellt. Die Inzidenz der Erkrankung beträgt etwa 1,2 bis 1,5/100.000 Einwohner und Jahr. Männer sind etwas häufiger betroffen als Frauen. Zurzeit beträgt die jährliche Mortalität von CML-Patienten etwa 1,7%.

Ursachen

Die genaue Ursache der CML ist unbekannt. Als auslösende Faktoren für die maligne Entartung einer pluripotenten Stammzelle des Knochenmarks vermutet man ionisierende Strahlung, Viren oder Chemikalien.

Pathogenese

Die CML ist eine Erkrankung der Stammzellen des Knochenmarks. Bei 90-95% der CML-Patienten kann das charakteristische aberrante Ph-Chromosom nachgewiesen werden, das durch reziproke Translokation zwischen den langen Armen der Chromosomen 9 und 22 entsteht (t(9;22)(q34;q11)). Auf molekularer Ebene führt das Rearrangement zur Fusion der Gene ABL1 (Abelson) und BCR (break point cluster region). Es entsteht ein Fusionsprotein, BCR-ABL1, mit konstitutiver Tyrosinkinaseaktivität. Das BCR-ABL1-Fusionsprotein wirkt als Onkogen und ist für die gesteigerte und unkontrollierte Vermehrung der betroffenen hämatopoetischen Stammzelle verantwortlich. Nach einigen Jahren beobachtet man die Dominanz des Zellklons. Die normale Hämatopoese wird nach und nach unterdrückt.

5-10% der CML-Patienten in chronischer Phase weisen variante Ph-Translokationen oder einen unauffälligen Karyotyp auf. Manche dieser Aberrationen sind zytogenetisch nicht sichtbar. Mit Hilfe der Fluoreszenz in situ-Hybridisierung (FISH) oder RT-PCR kann bei zwei Dritteln dieser Ph-Chromosom-negativen Patienten das BCR-ABL1-Gen dennoch nachgewiesen werden.

Zum Zeitpunkt der Diagnose werden bei mindestens 10% der CML-Patienten in chronischer Phase zusätzlich Chromosomenveränderungen gefunden, die in der Regel eine Progression in die akzelerierte Phase oder die Blastenkrise ankündigen.

Symptome

Im natürlichen Krankheitsverlauf beobachtet man drei Phasen: die chronische Phase, die Akzelerationsphase und die Blastenkrise.

Der Beginn der Krankheit verläuft über Jahre meist asymptomatisch. Diese sogenannte chronische Phase der CML kann einige Monate bis Jahrzehnte andauern und ist durch eine Leukozytose mit kontinuierlicher Linksverschiebung und graduell unterschiedlich ausgeprägter Splenomegalie gekennzeichnet. Häufig liegt eine Anämie vor. Oft beobachtet man eine erhöhte Thrombozytenzahl.

Im weiteren Verlauf (Akzelerationsphase) steigt der Blastenanteil im Blut und es können die folgenden Symptome auftreten:

  • Abgeschlagenheit
  • Schwäche
  • Appetitlosigkeit
  • Gewichtsverlust
  • Knochenschmerzen
  • Oberbauchbeschwerden (durch Splenomegalie).

In der sogenannten Blastenkrise liegt der Blastenanteil im Blut bei über 30%. Aufgrund der progredienten Knochenmarkinsuffizienz treten Blutungen, Anämie und Infektionen auf. Die Blastenkrise stellt das Endstadium der Erkrankung dar und führt zum Tod.

Bei stark erhöhten Leukozytenzahlen kommt es gelegentlich zu Milzinfarkten oder retinalen Venenverschlüssen durch leukämische Thromben.

Diagnostik

Erstdiagnose

Bei fast allen Fällen liegt bei Erwachsenen bei Diagnosestellung eine CML in der chronischen Phase vor. Bei Kindern ist der Anteil mit Erstmanifestation in fortgeschrittener Krankheitsphase mit 5 bis 8% höher. Häufig wird die Erkrankung als Zufallsbefund bei einer Blutbildbestimmung diagnostiziert.

Für die Diagnose sind folgende Untersuchungen entscheidend:

  • Anamnese: Abgeschlagenheit, Schwäche, Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust, Knochenschmerzen oder Oberbauchbeschwerden bei Milzvergrößerung
  • körperliche Untersuchung: Leber- und Milzgröße
  • Blutbild: Leukozyten mit Differentialblutbild, Thrombozyten, Hämoglobin, Hämatokrit
  • peripheres Blut: Multiplex-PCR auf BCR-ABL1-Transkripte
  • Knochenmarkaspirat: Zytologie (Blasten, Basophile, Morphologie der Megakaryozyten, kontinuierliche Linksverschiebung), Zytogenetik (Metaphasen-Analyse)
  • Knochenmarkbiopsie: Fibrose, Blastenzahl und –verteilung.

Stadieneinteilung

Im Folgenden sind die Kriterien der akzelerierten Phase und der Blastenkrise zusammengefasst. Diese Kriterien gelten für Kinder und Erwachsene.

Nach der Definition des European LeukemiaNet (ELN) bestimmt das Vorliegen eines der folgenden Kriterien die akzelerierte Phase:

  • 15 – 29% Blasten in Blut oder Knochenmark
  • Blasten plus Promyelozyten im Blut oder Knochenmark >30% (mit <30% Blasten)
  • ≥ 20% Basophile in Blut oder Knochenmark
  • Therapie-unabhängige Thrombozytopenie <100.000/µl
  • Thrombozyten > 1.000.000/µl
  • neu entstandene klonale Evolution
  • progrediente Fibrose des Knochenmarks
  • progrediente Splenomegalie und ansteigende Leukozyten, die auf die Therapie nicht ansprechen.

Nach der Definition der WHO von 2016 bestimmt das Vorliegen von mindestens einem der folgenden Kriterien die akzelerierte Phase:

  • Persistierende oder ansteigende Leukozytose (>10.000/µl), nicht ansprechend auf Behandlung mit TKI
  • Persistierende oder ansteigende Splenomegalie, nicht ansprechend auf Behandlung mit TKI
  • Persistierende Thrombozytose (>1.000.000/µl)
  • Persistierende Thrombozytopenie (<100.000/µl), unabhängig von der Behandlung mit TKI
  • >20% Basophile im PB
  • 10-19% Blasten im PB und/oder KM
  • Zytogenetische Zusatzaberrationen in Ph+ Zellen zur Diagnose, einschließlich „Major route aberrations“ (2. Ph, +8, iso(17q), +19), komplexer Karyotyp, oder Aberrationen unter Beteiligung von 3q26.2
  • Jegliche neue klonale chromosomale Aberrationen in Ph+ Zellen unter Behandlung mit TKI.

Dabei gelten folgende Bedingungen als provisorische Kriterien bezüglich des Ansprechens auf TKI:

  • Hämatologische Resistenz gegenüber dem ersten TKI (oder kein komplettes hämatologisches Ansprechen auf den ersten TKI) oder
  • Jegliche hämatologische, zytogenetische oder molekulare Hinweise auf Resistenz gegenüber 2 sequenziell verabreichten TKI oder
  • Auftreten von 2 oder mehr BCR-ABL1-Mutationen unter Therapie.

Nach der Definition des ELN bestimmt das Vorliegen eines der folgenden Kriterien die Blastenkrise:

  • ≥ 30% Blasten in Blut oder Knochenmark oder
  • Nachweis einer Proliferation extramedullärer Blasten.

Nach der Definition der WHO von 2016 bestimmt das Vorliegen eines der folgenden Kriterien die Blastenkrise:

  • ≥ 20% Blasten in Blut oder Knochenmark oder
  • Nachweis einer Proliferation extramedullärer Blasten.

Beobachtung des Krankheitsverlaufs

Um das Ansprechen auf die Behandlung mit TKI zu bewerten, sollen molekulare, zytogenetische und hämatologische Parameter herangezogen werden.

Zytogenetisches Monitoring

Das zytogenetische Monitoring sollte aus Metaphasen aus heparinisiertem Knochenmark erfolgen. Der Anteil Ph-positiver Metaphasen sollte auf mindestens zwanzig ausgewertete Metaphasen bezogen werden.

Molekulares Monitoring

Zur Quantifizierung der BCR-ABL1 mRNA im peripheren Blut wird eine quantitative RT-PCR aus 10 ml EDTA-antikoaguliertem Blut durchgeführt. BCR-ABL1-Transkripte werden auf eine internationale Skala bezogen. Die Untersuchungsintervalle sollten drei Monate betragen und können bei guter Remission und stabilem Verlauf auf sechs Monate verlängert, sollen jedoch nach Absetzen des TKI auf vier bis sechs Wochen verkürzt werden.

Im Rezidiv wurden mehr als 100 verschiedene Mutationen der Kinase-Domäne sequenziert. Die Kenntnis der spezifischen Mutation hilft bei der Auswahl einer alternativen TKI-Therapie.

Remissionskriterien

Um das Ansprechen auf eine TKI-Behandlung einzuschätzen, werden das zytogenetische Ansprechen (Prozentsatz der Zellen, in denen das Ph-Chromosom nachweisbar ist), das molekulare Ansprechen (Vorliegen von BCR-ABL-mRNA) und hämatologische Kriterien berücksichtigt.

ZeitpunktVersagenWarnungOptimales Ansprechen
Diagnose Hochrisiko-Score;
Zytogenetische Zusatz-
Aberrationen: +Ph, +8, +19, iso(17), -7, 3q-Aberrationen, komplex aberranter Karyotyp
 
3 MonateKeine hämatologische Komplettremission
Ph >95%
Ph 36-95%
BCR-ABL1 >10%
Ph ≤35%
BCR-ABL1 ≤10%
6 MonatePh >35%
BCR-ABL1 >10%
Ph 1-35%
BCR-ABL1 >1-10%
Ph 0%
BCR-ABL1 ≤1%
12 MonatePh ≥1%
BCR-ABL1 >1%
BCR-ABL1 >0,1-1%BCR-ABL1 ≤0,1%
>18 Monate  BCR-ABL1 ≤0,01%
Jederzeit

Verlust der weitgehenden molekularen Remission mit mindestens fünffachem BCR-ABL1-Anstieg

  

Als hämatologische Kriterien für eine Komplettremission gelten:

  • Leukozyten < 10.000/µl
  • Basophile < 5%
  • keine Myelozyten, Promyelozyten oder Myeloblasten im Differenzialblutbild
  • Thrombozyten < 450.000/µl
  • Milz nicht tastbar.

Therapie

Das Ziel der Therapie ist eine weitgehende Normalisierung des Blutbildes im Sinne einer Remission. Die Auswahl des individuell bevorzugten TKI erfolgt bei fehlendem Unterschied im Gesamtüberleben anhand der Effektivität und des Nebenwirkungsspektrums unter Berücksichtigung der individuellen Risikofaktoren.

Erstlinientherapie

Imatinib 400 mg/Tag war bis zur Publikation der Daten zur Therapieoptimierung der Standard für die Erstlinientherapie aller CML-Patienten in chronischer Phase nach Sicherung der BCR-ABL1-Positivität.

Eine erhöhte Imatinib-Dosis konnte die Remissionsrate von Patienten mit suboptimalem Ansprechen verbessern.

Nach dem Erfolg von Imatinib wurden weitere TKI mit verbesserter Wirksamkeit entwickelt (Zweitgenerationsinhibitoren).

zeigten in der Erstlinientherapie gegenüber Imatinib 400 mg/Tag eine bessere Effektivität mit höheren Raten zytogenetischer und molekularer Remissionen und Nilotinib und Dasatinib eine Reduktion früher Akzelerationsphasen oder Blastenkrisen. Die Überlebensraten konnten mit dem Einsatz der Zweitgenerationsinhibitoren gegenüber Imatinib nicht verbessert werden.

Nach einer Kombination von Imatinib mit pegyliertem Interferon alpha 2a wurden auch nach Absetzen von Imatinib Langzeitremissionen beobachtet. Eine Erhaltungstherapie mit Interferon alpha nach TKI ist eine Option.

TKI-Absetzstudien belegten die Machbarkeit des sicheren Absetzens nach Erreichen einer tiefen molekularen Remission.

Zweitlinientherapie - TKI

Die Wahl der Zweitlinientherapie erfolgt nach klinischen Kriterien und vorliegenden BCR-ABL1-Mutationen. Die Verfügbarkeit von insgesamt fünf zugelassenen und einem in Entwicklung befindlichen TKI ermöglicht die individualisierte Therapie nach zytogenetischem und molekularbiologischem Ansprechen, nach klinischen Kriterien in Bezug auf das Nebenwirkungsspektrum und nach Mutationsstatus bei Resistenz auf die Primärtherapie.

Die TKI wurden für die chronische und akzelerierte Phase nach Imatinib-Versagen mit folgenden Dosisempfehlungen zugelassen:

  • Nilotinib 2 x 400 mg/Tag
  • Dasatinib 100 mg/Tag
  • Bosutinib 500 mg/Tag.

Bei Patienten mit T315I-Mutation ist lediglich für Ponatinib eine Wirksamkeit nachweisbar.

Zweitlinientherapie - allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation

Therapieoptionen für Patienten nach Versagen der Standardtherapie beinhalten neben dem Einsatz alternativer TKI auch den Einschluss des Patienten in eine klinische Studie oder die Durchführung einer allogenen Stammzelltransplantation.

Therapie in der akzelerierten Phase

Der Mechanismus der CML-Progression ist heterogen und wurde noch nicht vollständig geklärt. Es handelt sich meist um einen Prozess in mehreren Schritten, wobei chromosomale und molekulare Ereignisse auftreten. Für die Wahl der Therapie bei einer fortgeschrittenen Phase der CML muss berücksichtigt werden, ob die Progression aus einer TKI-Resistenz resultiert oder ob der Patient TKI-naïv ist. In jedem Fall sind je nach individueller Situation Zweitgenerationsinhibitoren in höheren Dosierungen zu bevorzugen, sowie die Option der allogenen Stammzelltransplantation bei geeigneten Patienten zu erwägen.

Therapie in der Blastenkrise

Vor dem Einsatz von TKI kommen zum Erreichen einer kurzzeitigen Remission folgende Wirkstoffe in Frage:

BCR-ABL1 Resistenzmutationen

Bei der Therapie mit TKI kommt es gelegentlich zu einer Abschwächung bis zum Verlust der Wirkung eines Medikaments. Die häufigste Ursache der Imatinib-Resistenz sind BCR-ABL1-Punktmutationen. Inzwischen sind mehr als 100 Mutationen bekannt. Bei einem mehr als fünffachen Anstieg der BCR-ABL1-Last unter gleichzeitigem Verlust der guten molekularen Remission (BCR-ABL1 >0,1%) wird eine Mutationsanalyse empfohlen. Beim Auftreten der Mutationen mit komplettem Wirkverlust, z. B. Y253F/H, E255K/V, oder T315I in einem dominanten Klon soll zur Verhinderung der weiteren Selektion resistenter Zellen der TKI rasch abgesetzt werden. Je nach Mutation kann die Anwendung eines anderen TKI sinnvoll sein.

Erstlinientherapie bei Kindern und Jugendlichen

Für pädiatrische Patienten ist die Datenlage sehr spärlich. Zur Anwendung von Imatinib (zugelassen im Jahr 2003) liegen Daten aus einer Registerstudie „CML-paed-II“ mit 140 Patienten in chronischer Phase mit einer Dosis von 270 mg/qm Körperoberfläche vor. Die European Medicines Agency (EMA) hat im November 2017 die Zulassung von Nilotinib für die Anwendung bei Kindern erteilt. Im Jahr 2018 erfolgte die Zulassungserweiterung von Dasatinib für Kinder.

Die häufigsten Grad 3/4 - Nebenwirkungen unter Imatinibtherapie bei Kindern und Jugendlichen waren Neutropenie (49%), Thrombozytopenie (27%), Anämie (66%) sowie eine erhöhte Aktivität der Transaminasen (7%) und traten am häufigsten in den ersten beiden Jahren unter der Imatinibtherapie auf. Eine Retardierung des Längenwachstums tritt spezifisch bei pädiatrischen Patienten und umso ausgeprägter auf, je jünger die Kinder bei Diagnosestellung sind. Für Nilotinib und Dasatinib liegen hierzu noch keine Daten vor. Exzessiv erhöhte Leukozytenzahlen treten altersabhängig vor allem bei pädiatrischen Patienten auf.

Aktive Studien

Wenn immer möglich, sollen Patienten in klinische Studien oder Register eingeschlossen werden, bei Kindern und Jugendlichen ist dies obligatorisch. Hierbei erhält der Patient Zugang zu den neuesten wissenschaftlichen Erkenntnissen und wird mit innovativen Medikamenten und entsprechend aktueller Behandlungsstrategien therapiert.

Prognose

Bevor Medikamente zur Verfügung standen, war die CML diejenige Erkrankung aus dem Formenkreis der myeloproliferativen Neoplasien mit der ungünstigsten Prognose. Mit der Einführung von Imatinib wurde die Behandlung der CML revolutioniert. In allen Prognosegruppen und in jedem Alter wurde eine deutliche Überlegenheit von Imatinib gegenüber den zuvor durchgeführten Therapien beobachtet. Nachfolgend zugelassene TKI weisen eine noch bessere Wirksamkeit auf. Heute entspricht die Lebenserwartung von CML-Patienten beinahe der der Normalbevölkerung.

Das klinische Bild der Ph-Chromosom-negativen Form der CML unterschied sich in einer Studie deutlicher von der „typischen“ CML und hatte eine deutlich schlechtere Prognose. Mit Fortschreiten der Erkrankung steigt der Anteil der Fälle mit Zusatzaberrationen auf etwa 80%. Häufig auftretende Veränderungen werden als major route Aberration bezeichnet und sind mit einer schlechten Prognose und höheren Progressionsrate verbunden.

Klinische Prognosescores

Die bisher gebräuchlichen Prognosescores sind die Scores nach Sokal und Hasford (EURO-Score). Sie wurden vor der Verfügbarkeit von TKI entwickelt und sind für Kinder weniger geeignet. Im Rahmen eines Registers im Rahmen der „European Treatment and Outcome Study“ (EUTOS), in der eine Erstlinientherapie mit Imatinib untersucht wurde, wurde ein neuer Score etabliert und validiert. Der EUTOS-Score nutzt den Anteil der Basophilen im peripheren Blut und die Milzgröße zum Diagnosezeitpunkt zur Vorhersage der Chance auf das Erreichen einer kompletten zytogenetischen Remission. Die relative Größe der Milz zur altersbedingt variablen Körpergröße erschwert die Anwendung bei Kindern. Unter Berücksichtigung des CML-spezifischen Überlebens wurde der „EUTOS-Long Term Survival (ELTS)-Score“ etabliert, dessen bevorzugte Anwendung heute empfohlen wird. Der ELTS-Score definiert als einziger der für Erwachsene etablierten Scores auch bei Minderjährigen eine Kohorte mit statistisch signifikant niedrigerem progressionsfreiem Überleben.

Prophylaxe

Es gibt keine Evidenz für wirksame Maßnahmen zur Vorbeugung.

Schwangerschaft

Eine Schwangerschaft ist unter der TKI-Therapie wegen des teratogenen Risikos nicht möglich. Deshalb sind für Patientinnen mit Kinderwunsch individuelle Maßnahmen erforderlich, die die Möglichkeit der Remissionserhaltung während der Schwangerschaft ohne Verwendung von TKI ermöglichen.

Autor: Dr. Elke Schlüssel (Medizinjournalistin)

Stand: 02.08.2019

Quelle:
  1. Chronische myeloische Leukämie (CML) Leitlinie. Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie (DGHO), Juni 2018, abgerufen am 21.05.2019
     
  2. Informationen zu CML. Kompetenznetz Leukämie, abgerufen am 21.05.2019
     
  3. PDQ® Adult Treatment Editorial Board. PDQ Chronic Myelogenous Leukemia Treatment. Bethesda, MD: National Cancer Institute. Letzte Aktualisierung: 08.02.2019. Abgerufen am 21.05.2019. [PMID: 26389354]
     
  4. CML Studiengruppe
     
  5. Deutsche CML-Allianz
     
  6. Behandlungsempfehlungen für Patienten mit CML
     
  7. Patientenfreundliche Zusammenfassung der Empfehlungen des European LeukemiaNet (2013) zur Behandlung der chronischen myeloischen Leukämie; veröffentlicht vom CML Advocates Network, abgerufen am 22.05.2019