Hepatozelluläres Karzinom

Beim hepatozellulären Karzinom handelt es sich um ein primäres Leberzellkarzinom. Das Karzinom entsteht in den meisten Fällen auf Grundlage einer Leberzirrhose oder einer chronischen Hepatitis.

Inhaltsverzeichnis

Synonyme

Leberkrebs, Leberzellkrebs, Leberzellkarzinom, Primäres Leberzellkarzinom, Carcinoma hepatocellulare, Hepatocelluläres Carcinom

Definition

Hepatozelluläres Karzinom

Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist eine bösartige Erkrankung der Leber, die sich direkt aus den Leberzellen entwickelt. Man spricht auch von primärem Leberkrebs. In der Regel geht einem hepatozellulären Karzinom eine chronische Leberzellschädigung voraus. Die Beschwerden sind meist unspezifisch und die Erkrankung wird häufig erst im späteren Stadium diagnostiziert. Als kurative Heilmethode bleibt fast immer nur eine Leberteilresektion oder eine Lebertransplantation. Oft können aber nur noch palliative Maßnahmen das Leben der Patienten erleichtern. Sekundäre Tumoren (Metastasen anderer Primärtumoren) in der Leber sind weitaus häufiger als primärer Leberzellkrebs. Meist handelt es sich um neue Krebsherde von kolorektalen und anderen gastrointestinalen Karzinomen sowie Brust- oder Lungenkrebs. Sekundäre Lebermalignome unterscheiden sich in Behandlung und Verlauf von primären Lebertumoren. Der nachfolgende Text handelt nur von primären Lebertumoren.

Epidemiologie

Das hepatozelluläre Karzinom ist die fünfthäufigste maligne Tumorerkrankung weltweit. Pro Jahr kommt es zu mehr als 600.000 neu diagnostizierten Leberzellkarzinomen. In Deutschland erkrankten 2013 etwa 8.790 Menschen (6.160 Männer, 2.630 Frauen) an primärem Leberzellkarzinom. 2.467 Frauen und 5.000 Männer verstarben 2013 daran.

Männer erkranken durchschnittlich mit 69,9 Jahren, Frauen mit 72,1 Jahren. Der Häufigkeitsgipfel wird zwischen dem 50. und 60. Lebensjahr angegeben. Männer sind zwei- bis dreimal häufiger von Leberkrebs betroffen als Frauen. Laut Statistischem Bundesamt lag die Erkrankungsrate an primärem Leberzellkarzinom 2013 bei Frauen bei 3,5 und bei Männern bei 10,3 je 100.000 Einwohner.

Die Häufigkeit hepatozellulärer Karzinome nimmt in Deutschland, anderen europäischen Ländern sowie den USA deutlich zu. In Afrika und Asien ist die Inzidenz insgesamt höher als in europäischen Ländern. Die Zahl der Neuerkrankungen hat sich in den vergangenen 35 Jahren sowohl bei den Männern als auch Frauen verdoppelt. 2020 wird aktuellen Schätzungen vom Robert Koch-Institut (RKI) zufolge mit mehr als 10.000 Neuerkrankungen pro Jahr zu rechnen sein.

Ursachen

Leberkrebs entwickelt sich bei mehr als 80% der Betroffenen auf Grundlage einer Leberzirrhose. Jährlich erkranken etwa 4% aller Patienten mit fortgeschrittener Leberzirrhose an einem primären Leberzellkarzinom. Jede hepatozelluläre Zirrhose ist grundsätzlich und unabhängig von der Ursache mit einem erhöhten HCC-Risiko assoziiert. Hauptursachen für die Entstehung einer Leberzirrhose und somit auch von Leberkrebs sind:

  • Toxisch:
    o    häufigste Ursache äthyltoxisch infolge chronischem Alkoholabusus
    o    eine nichtalkoholische Fettlebererkrankung (beispielsweise durch Adipositas und/oder Typ 2 Diabetes mellitus)
    o    leberzellschädigende Arzneimittel, beispielsweise durch Zytostatika wie Methotrexat sowie Tetrazykline, Phenothiazine, Paracetamol und Amiodaron sowie langjährige
    missbräuchliche Einnahme von Androgenen
    o    Exposition gegenüber hepatotoxischen Substanzen wie Tetrachlormethan (in der Metallverarbeitung), Arsen, Phosphor oder diverse Inhaltsstoffe in Pflanzenschutzmitteln
    o    bestimmte pflanzliche Mittel (möglicherweise leberschädigend sind laut der Leberhilfe e.V. u. a. Schöllkraut, Kava-Kava, Meerträubchen, Gamander, Bärlapp, Chaparral, Poleiminze, Maulbeerbaum sowie Kräuter und Tees, die Pyrolizidin-Alkaloide enthalten).
     
  • Inflammatorisch:
    o    chronische Virusinfektionen mit Hepatitis-Virus B, C oder D (zweithäufigste Ursache einer Leberzirrhose)
    o    Tropenkrankheiten wie Gelbfieber oder Dengue-Fieber
    o    alle chronischen Gallenwegserkrankungen mit Cholestase wie primär biliäre Cholangitis und primär/sekundär sklerosierende Cholangitis
    o    Immunglobulin-G4-assoziierte Cholangiopathie
    o    Autoimmunhepatitis
    o    Bakterielle Infektionen wie Brucellose, BCG-Sepsis, Listeriose, Lues III oder Typhus
    o    Mykosen, vor allem Candida-Infektionen und Histoplasmose
    o    Parasiten, zum Beispiel nach Amöben- und Echinokokken-Befall, Bilharziose (Leberegel), Malaria, Schistosomiasis oder viszerale Leishmaniose.
     
  • Metabolisch:
    o    α1-Antitrypsin-Mangel
    o    Hämochromatose
    o    Morbus Wilson
    o    Tyrosinämie
    o    Zystische Fibrose
    o    Hereditäre Fructoseintoleranz
    o    Porphyrin-Akkumulation bei Porphyrien wie akute hepatische Porphyrie, kutane Porphyrie oder kongenitale erythropoetische Porphyrie (Morbus Günther)
    o    Glykogen-Anreicherungen bei Glykogenosen, zum Beispiel Morbus von Gierke, Morbus Forbes oder Morbus Pompe
     
  • Chronische Stauung der Lebervenen:
    o    Budd-Chiari-Syndrom (Lebervenenverlegung infolge von Thrombose)
    o    Cirrhose cardiaque (Lebervenenstau bei Rechtsherzinsuffizienz)
    o    Morbus Osler (Pseudozirrhose infolge fibröser Septen, ateriovenösen Fisteln und hämorrhagischer Teleangiektasie).
     
  • Kryptogene Genese:
    o    Bislang unklare Ätiologie.

Die Zunahme der Erkrankungszahlen (s. Epidemiologie) wird auf die zunehmende Zahl der Leberzirrhose-Patienten, der hohen Rate von Hepatitis C-Neuinfektionen in den 1960er, 70er und 80er Jahren, der zunehmenden Fettleibigkeit und Typ-2-Diabetes-Erkrankungen zurückgeführt.

Pathogenese

Leberkrebs entsteht in den meisten Fällen auf Grundlage einer Leberzirrhose. Während der Hepatokarzinogenese verändern sich Proliferation und Wachstum der Leberzellen. DNA-Sequenzänderungen in Form von Mutationen beeinflussen die Resistenz der Zellen gegenüber Apoptose. So können veränderte Tumorzellen proliferieren, ohne dass sie durch das programmierte Suizidprogramm zugrunde gehen. Bei bis zu 50% aller hepatozellulären Karzinome finden sich Veränderungen des p53-Tumorsuppressorgens. In mehr als 60% ist ein Heterozygotie-Verlust in dem Gen nachweisbar, dass den Insulin-ähnlichen Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (IGFR2) kodiert. Infolge sinkt der proliferationshemmende Effekt dieses Rezeptors, was zu einer Überexpression von IGF2 und einer Hyperproliferation der Tumorzellen führt. In 80% der Fälle sind noch andere Regulatormechanismen, die die Zellproliferation inhibieren, fehlerhaft. Das betrifft beispielsweise den Retinoblastom-(Rb)-Signalweg. Daraus resultiert eine Überexpression des Onkoproteins Gankyrin, welches die Tumorsuppressorgene Retinoblastom-Protein (Rb) und p53 inhibiert. Andere molekulare Veränderungen betreffen die replikative Zellalterung und somit das Seneszenz-Programm. Je kürzer die Telomere bei jeder Zellteilung werden, umso ungeschützter ist die chromosomale DNA. Darüber hinaus finden sich mutierte Onkogen- (MYC, PI3K/Akt, PTEN) und Entwicklungs-Signalwege (Wnt, Hedgehog, MET). Die molekularen Veränderungen bei HCC sind nicht immer gleich, vielmehr richten sie sich nach der zugrunde liegenden Lebererkrankung.

Sichere genetische Krebsmarker wurden für das hepatozelluläre Karzinom bislang nicht identifiziert.

Ausbreitung und Wachstum des HCC

Das hepatozelluläre Karzinom zeigt drei Wachstumsmuster:

  • Unifokal: solitärer, meist massiver Tumorbefund
  • Multifokal: multiple maligne Tumorzellnester, die über die gesamte Leberstruktur verteilt auftreten können
  • Diffus infiltrativ: diffuses Wachstum von Tumorzellen über die gesamte Leber.

Leberzellkarzinome wachsen oft und rasch in umliegende Blutgefäße ein, beispielsweise in die Venae portae oder Vena cava inferior. Zudem bildet das HCC häufig Metastasen, insbesondere in den regionalen Lymphknoten sowie in Nebennieren, Lunge und Knochen.

Formen des HCC

Abhängig von der Zytologie und Zytoarchitektur weisen Leberzellkarzinome histopathologische Unterschiede auf. Das Fibrolamelläre HCC nimmt dabei eine Sonderstellung ein und macht etwa 1% aller Leberzellkarzinome aus. Das Fibrolamelläre HCC imponiert vor allem durch einen hohen Anteil an Kollagenfasern, in dem die Tumorzellen „eingemauert“ sind. Zudem werden unter anderem folgende Formen (alphabetisch sortiert) unterschieden:

  • HCC vom diffusen Typ
  • Klarzelliges HCC: klares Zytoplasma, häufig in nicht-zirrhotischer Leber
  • Pleomorphes HCC: Riesenzellen dominieren
  • Pseudoglanuläres HCC bzw. adenoider Typ: kleine tubuläre Drüsenstrukturen mit Lumen
  • Solides HCC: uniforme Zellen ohne Sekundärarchitektur
  • Zirrhoeses HCC: hoher Anteil desmoplastischer Stromareaktion
  • Trabekuläre HCC: neoplastische Zellbalken unterschiedlicher Breite, getrennt durch sinusoidale Blutgefäße.

Symptome

Zu Beginn verursacht Leberkrebs meist keine Beschwerden. Wird das hepatozelluläre Karzinom symptomatisch, sind die Beschwerden häufig unspezifisch und der Krebs ist bereits im fortgeschrittenen Stadium.

Folgende Symptome können auftreten:

  • Schmerzen im rechten Oberbauch bzw. Druckgefühl infolge Leberkapseldehnung
  • tastbare Schwellung unter dem rechten Rippenbogen
  • Aszites
  • Inappetenz
  • Nausea und Emesis
  • erhöhte Temperatur unbekannter Genese
  • Schwäche, Leistungsminderung
  • ungewollter Gewichtsverlust, später Tumorkachexie
  • Ikterus
  • Anzeichen einer dekompensierten Leberzirrhose mit Ösophagusvarizenblutung, hepatischer Enzephalopathie und hepatopulmonalem Syndrom.

Diagnostik

Die Diagnose bei Verdacht auf Leberkrebs beginnt mit der Anamnese und körperlichen Untersuchung. Darauf folgen Blut- und Urinuntersuchungen. Ein Tumormarker zur Früherkennung und späteren Verlaufskontrolle von hepatozellulärem Karzinom ist das Alpha-Fetoprotein (AFP). Des Weiteren werden alle Leberfunktionsparameter ermittelt.

Die Bestimmung von Art und Ausbreitung des Tumors erfolgt mittels bildgebender Verfahren (mit und ohne Kontrastmittel). Dazu gehören:

  • Sonographie
  • Computertomographie (CT) und Magnetresonanztomographie (MRT) der Leber
  • Leberpunktion mit Biopsie und histopathologischer Untersuchung des entnommenen Gewebes
  • CT des Thorax
  • Sklettszintigraphie
  • Bei Verdacht auf sekundären Tumor: Gastroskopie und/oder Koloskopie.

Sonographie

In der Sonographie mit Kontrastmittel (CEUS) weist ein variables, teils homogenes/teils inhomogenes Erscheinungsbild auf ein hepatozelluläres Karzinom hin. Typisches Malignitätszeichen ist ein echoramer Randsaum des Tumors. Lebervenen und portale Venen verlaufen bogenförmig. Häufig zeigen sich eine Pfortaderthrombose  und Anzeichen einer Leberzirrhose.

Computertomographie und Magnetresonanzthomographie

Die CT- und MRT-Untersuchung sind wichtige Verfahren zur Einschätzung der Tumor-Ausbreitung und des Tumor-Stagings. Bei dieser Bildgebung werden zudem intrahepatische Sekundärbefunde sowie Lymphkonten- und Nebennierenmetastasen sichtbar.

CT-Thorax

Im CT-Thorax können Lungenmetastasen detektiert werden.

Sklettszintigraphie

Die Sklettszintigraphie wird zum Nachweis von Knochenmetastasen eingesetzt.

Leberpunktion

Die Leberpunktion erfolgt in der Regel unter sonographischer  Kontrolle. Mittels Punktionskanüle wird ein Gewebsbiopsat aus verdächtigem Gewebe entnommen, das anschließend im Labor histopathologisch untersucht wird.

Klassifikation und Tumor-Staging

Das hepatozelluläre Karzinom wird üblicherweise nach dem TNM-Schema und der UICC-Stadieneinteilung klassifiziert. Das Grading erfolgt international nach dem WHO-System und dem Grading nach Edmondson und Steiner. Das Therapieregime von HCC richtet sich vor allem nach der Barcelona-Klassifikation (BCLC).

TNM-Klassifikation

Bei der TNM-Klassifikation stehen die Buchstaben T für Tumor, N für Lymphknoten und M für Metastasen bzw. Fernmetastasen. Es ergibt sich folgende Einstufung:

  • TX: Primärtumor kann nicht beurteilt werden
  • T0: keine Anzeichen für einen Primärtumor
  • T1: primärer Solitärtumor ohne Gefäßinvasion
  • T2: primärer Solitärtumor mit Gefäßinvasion (Infiltration ins Lebervenen- und/oder Pfortadersystem) oder multiple Primärtumoren (alle jeweils < 5cm in größter Ausdehnung)
  • T3a: multiple Primärtumoren > 5cm, jedoch ohne Gefäßinvasion
  • T3b: Solitärtumor oder multiple Tumoren > 5cm mit Gefäßinvasion
  • T4: Tumorgewebe wächst übergreifend in extrahepatisches Gewebe (Gallenblase ausgenommen) oder perforiert in das viszerale Peritoneum
  • NX: lokoregionäre Lymphknoten
  • N0: lokoregionäre Lymphknoten sind frei von Tumorzellen
  • N1: Befall der lokoregionären Lymphknoten
  • M0: keine Fernmetastasen
  • M1: Fernmetastasen nachweisbar (unabhängig der Lokalisation).

UICC-Staging, WHO-System, Grading nach Edmondson und Steiner

Das Staging von Leberzellkarzinomen wird international nach der Einteilung der Union Internationale Contre le Cancer festgelegt. Die UICC-Klassifikation basiert auf TNM-Befunden:

  • Stadium I: T1N0M0
  • Stadium II: T2N0M0
  • Stadium IIIA: T3aN0M0
  • Stadium IIIB: T3bN0M0
  • Stadium IIIC: T4N0M0
  • Stadium IVA: ab N1
  • Stadium IVB: ab M1.

Histopathologisch wird beim Leberzellkarzinom weltweit das WHO-System nach Hamilton und Aaltonen (2000) herangezogen:

  • GX: nicht bestimmbar
  • G1: gut differenziert (am häufigsten bei Tumoren < 2 cm)
  • G2: mäßig differenziert (am häufigsten bei Tumoren > 3 cm)
  • G3: schlecht differenziert (selten in niedrigen T-Kategorien)
  • G4: (ausschließlich undifferenzierte Karzinome).

Das Grading nach Edmondson und Steiner (1954) wird ebenfalls weltweit angewandt:

  • G1: hoch differenzierter Tumor, Tumorzellen sind nur schwer von denen eines hepatozellulären Adenoms unterscheidbar  
  • G2: gut differenzierter Tumor, Tumorzellen ähneln normalen Hepatozyten, aber haben größere Kerne mit höherem Chromatingehalt, häufig azinäre Anordnung
  • G3: mäßig differenzierter Tumor, Kerne größer und chromatinreicher als bei G2 aber azinäre Anordnung seltener als bei G2, häufig Tumorriesenzellen nachweisbar
  • G4: schlecht differenzierter Tumor, hyperchromatische Kerne, Trabekel schwer zu identifizieren.

BCLC-Einteilung

Die Barcelona-Klassifikation beinhaltet neben der Tumorgröße auch den Allgemeinzustand des Patienten nach dem Performance-Status und die Leberfunktion anhand des CHILD-Scores. Danach richtet sich die stadiengerechte Behandlung und Prognose des HCC. Der Allgemein- bzw. Performance-Status wurde von der WHO und der ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) festgelegt:

  • 0: Alltagsaktivität normal, keine Einschränkungen
  • 1: Einschränkung bei körperlicher Anstrengung, Patient ist gehfähig, leichte körperliche Arbeit ist machbar
  • 2: Patient ist gehfähig, Selbstversorgung noch möglich, aber arbeitsunfähig, Patient kann mehr als 50% der Wachzeit aufstehen
  • 3: Selbstversorgung nur noch in begrenzten Umfang möglich, 50% der Wachzeit ist der Patient gezwungen, sitzend oder liegend zu verbringen
  • 4: vollständige Pflegebedürftigkeit, keine Selbstversorgung mehr möglich, Patient verbringt die gesamte Tages- und Nachtzeit sitzend oder liegend.

Die BCLC-Stadien sind folgendermaßen definiert:

  • Stadium 0: WHO/ECOG 0, singulärer Primärtumor < 2cm bzw. Carcinoma in situ, keine Leberzirrhose bzw. maximal CHILD A
  • Stadium A (Frühstadium): WHO/ECOG 0, kleiner singulärer Primärtumor, Leberzirrhose ohne Symptomatik
    o    Stadium A1: WHO/ECOG 0, solitärer Primärtumor < 5cm, keine portale Hypertension (HPVG < 10mmHg), Bilirubin normal
    o    Stadium A2: WHO/ECOG 0, solitärer Primärtumor < 5cm, portale Hypertension, Bilirubin normal
    o    Stadium A3: WHO/ECOG 0, solitärer Primärtumor < 5cm, portale Hypertension, Bilirubin erhöht
    o    Stadium A4: WHO/ECOG 0, ≤ 3 Primärtumoren < 3cm, CHILD A oder B
  • Stadium B (Intermediärstadium): WHO/ECOG 0, multilokulärer Befall, Tumorherde > 3cm, CHILD A oder B
  • Stadium C (fortgeschrittenes Stadium): WHO/ECOG 1-2, wie B plus zusätzlicher Gefäßinvasion oder Fernmetastasen, CHILD A oder B
  • Stadium D (Terminalstadium): WHO/ECOG 3-4, alle höhergradigen Befunde, CHILD C.

Therapie

Ohne Gefäßinvasion und ohne Fernmetastasen stehen beim HCC (BCLC-Stadien A und B) drei kurative Therapieverfahren zur Verfügung:

  • Operation bzw. chirurgische Resektion des HCC
  • orthotope Lebertransplantation
  • Tumorablation.

Das individuelle Therapieregime hängt von der Größe, Lage und Anzahl der Tumoren, der Leberrestfunktion, dem Allgemeinzustand und ggf. begleitender Komorbiditäten ab. Die Entscheidung sollte möglichst im Rahmen einer interdisziplinären Tumorkonferenz getroffen werden.

Operation

Das hepatozelluläre Karzinom spricht nur schlecht bis gar nicht auf herkömmliche Zytostatika an. Bislang gibt es keine Studien, die eine signifikante Lebensverlängerung nach einer Chemotherapie belegen. Deshalb wird bei hepatozellulären Karzinomen therapeutisch auf eine stadienabhängige chirurgische Intervention gesetzt. Therapie der Wahl ist hierbei die Leberresektion. Liegt dem Leberzellkarzinom keine Leberzirrhose zugrunde, ist die operative Resektion die Therapie der Wahl. Kann das Tumorgewebe mit ausreichend Sicherheitsabstand im Gesunden komplett reseziert werden, ist ein kurativer Therapieerfolg wahrscheinlich. Jedoch sind die Rezidivraten nach solchen Eingriffen recht hoch. 60% der Patienten erleiden innerhalb von 5 Jahren postoperativ ein weiteres hepatozelluläres Karzinom.

Bei einer Leberzirrhose verbleibt nach einer potentiell kurativen Tumorresektion oft nicht genügend funktionierendes Restgewebe, um die Leberfunktion aufrecht zu erhalten. Generell ist vor einer Operation die Leberfunktion interdisziplinär zu überprüfen und das Risiko einer postoperativen Leberinsuffizienz in Betracht zu ziehen.

Ein im Frühstadium diagnostiziertes hepatozelluläres Karzinom kann unter Umständen auch bei begleitender Leberzirrhose chirurgisch behandelt werden. Bei einigen Patienten ist eine anschließende Lebertransplantation eine geeignete Option. So wird nicht nur der Tumor sondern auch die Leberzirrhose beseitigt. Eine Transplantation ist jedoch nur indiziert, so lange noch keine Fernmetastasen vorhanden sind. Die genaue Indikationsstellung einer Transplantation basiert auf den Milan-Kriterien. So muss beispielsweise der singuläre HCC-Herd kleiner als 5 cm sein. Anderenfalls dürfen maximal drei HCC-Herde vorliegen, die im Durchmesser an der stärksten Ausdehnung nicht größer als 3 cm messen. Um die Milan-Kriterien zu erreichen ist es vor einem Transplantationsvorhaben möglich, den Tumor zu verkleinern. Ein solches Downstaging erfolgt in der Regel mittels lokal ablativer Verfahren.  

Kommt eine Transplantation nicht infrage, muss geprüft werden, ob das Karzinom überhaupt operativ entfernt werden kann. Dies hängt von der Tumorgröße, dessen Lage, der Leberfunktion, dem Vorliegen einer portalen Hypertension und dem Allgemeinzustand des Patienten ab. Patienten mit ausreichender Leberfunktion (Child Pugh A) und einem kleinen, solitären Karzinom haben nach einer Leberteilresektion eine vergleichbare 5-Jahresüberlebensrate wie Patienten nach einer Lebertransplantation.

Lokale Behandlungsmethoden

Neben der Methode zum Downstaging eignen sich interventionelle Verfahren auch als palliative Maßnahmen, um die Lebenssituation der Patienten zu verbessern. Darüber hinaus werden sie eingesetzt, um die Wartezeit bis zu einer Lebertransplantation zu überbrücken. Typische lokale Verfahren sind beispielsweise die:

  • Tumorembolisation als transarterielle Chemoembolisation (TACE)
  • Perkutane Ethanol-Injektion (PEI)
  • Radiofrequenzablation (RFA)
  • Mikrowellenablation (MWA)
  • High-Intensity-Focused-Ultrasound (HIFU)
  • Irreversible Elektroporation (IRE)
  • Laser-induzierte Thermotherapie (LITT)
  • Hochfrequenz-induzierte Thermotherapie (HITT)
  • Selektive Interne Radiotherapie (SIRT)
  • Kryotherapie.

Transarterielle Interventionen (TACE, TAE und TAC)

Die transarterielle Chemoembolisation (TACE) bzw. die transarterielle Embolisation (TAE) und die transarterielle Chemoperfusion (TAC) sind lokale Behandlungsverfahren, in welchen die Prinzipien der Embolisation und der Chemotherapie kombiniert werden. Nach lokalanästhetischer Versorgung wird ein Katheter von der Leiste aus bis zur tumorversorgenden Arteria hepatica geführt. Anschließend wird eine Chemotherapeutikum-Lipiodol-Emulsion injiziert, die von den Tumorzellen retiniert wird. Zusätzlich kommt es zu einer passageren Gefäßokklusion. Der Haupteffekt der TACE scheint auf der Tumorembolisation zu beruhen.

Darüber hinaus ist es möglich, sogenannte „drug-eluting beads“ (DEB) zu applizieren. Die nicht-resorbierbaren Hydrogelsphären, die mit Chemotherapeutika (Mitomycin, Doxorubicin oder Epirubicin) beladen werden können, ermöglichen eine verzögerte Freisetzung des Chemotherapeutikums. Dadurch wird die intratumorale Konzentration des Zytostatikums bei gleichzeitiger Okklusion der Tumorgefäße erhöht. In einer randomisierten kontrollierten Phase-II-Studie wurde die klassische TACE mit der DEB-TACE verglichen. Beim Tumoransprechen nach sechs Monaten (primärer Endpunkt der Studie) war kein signifikanter Unterschied zwischen beiden Verfahren feststellbar. Die Patienten der DEB-Gruppe zeigte jedoch eine höhere Rate an Fällen mit komplettem (27% vs. 22%) und objektivem Ansprechen (63% vs. 52%). Zudem wurde eine geringere Lebertoxizität dokumentiert. Diese Ergebnisse für die DEB-TACE müssen jetzt allerdings durch weitere qualifizierte Studien bestätigt werden.

Die Chemo-Embolisation wird vorwiegend zur Therapie von multifokalen Tumorherden eingesetzt, die weder operativ noch lokal-ablativ entfernt werden können und die zudem in den bildgebenden Verfahren keine Gefäßinvasion und keine Fernmetastasen zeigen. Die Chemo-Embolisation verzögert das Tumorwachstum und verbessert das Überleben. Die Methode eignet sich jedoch nur für Patienten mit ausreichend guter Leberfunktion.
Die Chemo-Embolisation wird zunehmend als überbrückende Behandlung vor einer Lebertransplantation eingesetzt. Die TACE kann auch mit einer medikamentösen Behandlung (Sorafenib) oder mit anderen lokal-ablativen Methoden (z. B. RFA) kombiniert werden.

Perkutane Ethanolinjektion (PEI)

Die perkutane Ethanolinjektion ist das älteste klinisch eingesetzte perkutane Therapieverfahren beim HCC. Bei dieser Methode wird unter Ultraschall- oder CT-Kontrolle 95%iger Alkohol in den Tumor eingebracht. So wird der Tumor gezielt abgetötet, ohne dass umliegendes gesundes Lebergewebe geschädigt wird. Die Behandlung kann die Tumorerkrankung prinzipiell heilen. Die perkutane Ethanol-Injektion soll jedoch laut Leitlinie nicht zur Therapie des hepatozellulären Karzinoms  genutzt werden, das für eine Resektion oder Radiofrequenz-Ablation (RFA) geeignet ist. Die PEI ist jedoch eine Therapieoption für Patienten mit maximal 3 HCC-Herden, die einen maximalen Durchmesser von bis zu 2 bis 3 cm aufweisen.

Radiofrequenzablation (RFA)

Bei der Radiofrequenz-Ablation (= Radiofrequenz-induzierte Thermotherapie/Thermoablation: RFA, RFTA, RITA) hat sich als Standardmethode der perkutanen Lokalablation des HCCs etabliert. Dabei werden über einen Ablationskatheter Elektroden in das Tumorgewebe eingebracht. Mittels gepulster Abgabe von Hochfrequenzstrom wird der Tumor auf über 100°C erhitzt. Infolge einer Hitzenekrose werden die malignen Zellen abgetötet. Die RFA erfolgt unter Ultraschall- oder CT-Kontrolle. Die Methode eignet sich für Tumore bis zu 3-5 cm Durchmesser. Vor allem bei weniger als 4 Tumorherden, die kleiner als 3 cm sind, bestehen sehr gute Erfolgsaussichten.

Bei Tumoren von 3-5 cm Durchmesser kann die RFA auch in Kombination mit der transarteriellen (Chemo-) Embolisation eingesetzt werden. Dann wird der Tumor zunächst durch die (Chemo-) Embolisation markiert und verkleinert und die verbleibenden Tumorzellen anschließend mittels RFA zerstört.

Mikrowellenablation (MWA)

Ein weiteres etabliertes lokal-ablatives Verfahren ist die Mikrowellenablation (MWA). Bei der MWA können im Vergleich zur RFA höhere Temperaturen (bis zu 160°C) erzeugt werden. Daher eignet sich das Verfahren bei HCC-Herden, die nahe an großen, gut durchbluteten Gefäßen (Pfortader, Lebervenenstern) liegen.

Ablation mit hochintensivem fokussierten Ultraschall (HIFU)

Die Ablation mit hochintensiv-fokussiertem Ultraschall bzw. High-Intensity-Focused-Ultrasound (HIFU) ermöglicht eine gezielte Zerstörung von malignen Tumorzellen. Dabei werden gebündelte Ultraschallwellen auf das Tumorgewebe aufgebracht. Infolge steigt die Temperatur im Tumorareal auf bis zu 80 Grad Celsius an, wodurch die malignen Zellen zerstört werden. Die HIFU ist insbesondere für kleine HCC-Herde (< 2-3 cm) geeignet. Patienten mit einer Leberzirrhose im Stadium Child Pugh-A/B vertragen eine HIFU-Ablation in der Regel gut. Die Methode kann gegebenenfalls einer RFA vorgezogen werden, wenn beispielsweise eine Aszites vorliegt oder das HCC in unmittelbarer Nähe zu großen Gallengängen lokalisiert ist. Die Durchführung einer HIFU-Ablation ist bislang auf wenige Zentren begrenzt.

Irreversible Elektroporation (IRE)

Eine neuartige, minimal invasive Technik ist die irreversible Elektroporation (IRE) bzw. Non-Thermal Irreversible Electroporation (NTIRE). Bei diesem nicht-thermischen Ablationsverfahren zerstören starke, örtlich begrenzte kurz-gepulste elektrische Felder gezielt die Tumorzellen. Genauer werden die Phospho-Dilipidschichten der Zellmembran durch nano-große Poren geschädigt. Ab einer gewissen Schädigung sind die geschädigten Tumorzellen nicht mehr lebensfähig und werden durch Apoptose eliminiert. Da mittels IRE weder Blutgefäße noch andere Strukturen dauerhaft geschädigt werden, ist dieses Verfahren insbesondere für kompliziert gelegene HCC geeignet. Der Einsatz der IRE ist bislang aber nur auf wenige Zentren beschränkt.

Laser-induzierte Thermotherapie (LITT) und Hochfrequenz-induzierte Thermotherapie (HITT)

Bei der Laser-induzierten Thermotherapie (LITT) wird Laserlicht mit einer Wellenlänge von 1064 nm über einen im Tumorgewebe platzierten Laser-Applikator mittels Glasfaser auf die malignen Zellen geleitet. Diese werden unter Ultraschall- oder CT-Kontrolle direkt erhitzt und zerstört. Bei der Hochfrequenz-induzierte Thermotherapie (HITT) werden statt Laserstrahlen hochfrequente Elektrostrahlen verwendet. Diese erzeugen im Tumorgewebe eine Widerstandswärme von 70 bis 100 Grad Celsius. Wie bei der LITT werden die Krebszellen zerstört.

Selektive interne Radiotherapie (SIRT) bzw. Transarterielle Radioembolisation (TARE)

Die Selektive interne Radiotherapie ist für auf die Leber beschränkte Leberkarzinome geeignet, die weder operativ noch medikamentös oder lokal-ablativ mittels RFA, PEI, TAE oder TACE entfernt werden können oder keinem  Peptidrezeptor-Radionuklidverfahren zugänglich sind. Die SIRT wird oft auch als selektive interne Radioembolisation (SIRT) bezeichnet. Bei diesem Verfahren handelt es sich um eine neuartige örtliche Bestrahlungsbehandlung über die Blutgefäße. Dafür werden kleinste Kügelchen, die mit einer radioaktiven Substanz mit sehr kurzer Reichweite beladen sind, direkt in die den Lebertumor versorgenden Gefäße eingebracht. Ein so genannter ß-Strahler (in Mikrosphären verkapseltes 90-Yttrium) wird mittels Katheter über die Leiste direkt in die Arteria hepatica propria und deren Aufzweigungen gespritzt. Dadurch werden die malignen Zellen einer hohen lokalen Strahlendosis ausgesetzt und die den Tumor versorgenden Gefäße verschlossen. Die Radioaktivität muss dabei punktgenau appliziert werden, da ein Abströmen der radioaktiven Mikrosphären in andere abdominale Blutgefäße erhebliche Nebenwirkungen verursachen würden.

Die SIRT kann als Einzelsitzung und auch bei Patienten mit okkludierter Venae portae oder bei Gefäßinvasionen der HCC-Herde angewandt werden. Im Rahmen klinischer Studien wird die SIRT derzeit mit anderen Therapieverfahren, insbesondere mit systemischen Medikamenten wie Sorafenib oder PD1 / PD-L1-Inhibitoren sowie mit externer Strahlenbehandlung kombiniert. Eine Kombination von SIRT und externer Radiotherapie ist bei selektierten Child Pugh-A HCC-Patienten sicher und effektiv anwendbar.

Externe Strahlentherapie

Die externe Radiotherapie (externe Radiatio/ konformale Radiotherapie, stereotaktische Radiatio) ist eine Option bei großen, örtlich begrenzten HCC, die weder operativ noch mit minimal-invasiven lokalen Verfahren therapiert werden können. Die Behandlung mittels stereotaktischer Radiatio erzielt hohe Ansprechraten. Im Rahmen von Studien wird diese Methode weiterentwickelt und zum Beispiel mit der SIRT kombiniert. Diese Kombination wird insbesondere bei Pfortaderinfiltration und/oder bei hilären Lymphknotenmetastasen eingesetzt.

Medikamentöse Behandlung mit Tyrosinkinaseinhibitoren

Bei der Mehrzahl der Patienten ist zum Zeitpunkt der Diagnose das HCC bereits so weit fortgeschritten, dass eine Operation oder lokale Zerstörung des Tumors nicht mehr möglich ist. Auch eine systemische Chemotherapie ist bei den meisten HCC-Patienten wenig erfolgversprechend. Hier greifen zielgerichtete medikamentöse Therapien. Für die Erstlinientherapie von HCC-Patienten mit Child Pugh-A Leberfunktion und Fernmetastasen oder einer hepatischen Tumormanifestation, die lokoregionär nicht kontrolliert werden kann, haben sich die Tyrosinkinasehemmer Sorafenib und Lenvatinib als lebensverlängernd erwiesen. Für die Zweitlinienbehandlung des HCC (nach Sorafenib-Versagen) hat sich der Multikinase-Inhibitor Regorafenib als effektives Medikament etabliert.

Sorafenib

Sorafenib ist ein oraler Multikinase-Inhibitor, der die Proliferation von malignen Zellen bremst und gleichzeitig den körpereigenen Apoptose-Mechanismus induziert. Hauptsächlich wirkt Sorafenib auf die Serin-Threonin-Kinasen Raf-1 und B-Raf, die Rezeptortyrosin-Kinasen der vaskulären endothelialen Wachstumsfaktoren (VEGF) und des plättchenassoziierten Wachstumsfaktors Rezeptor-b (PDGFR-b).

Sorafenib hat sich in placebokontrollierten, randomisierten Studien bewährt. In einer Metaanalyse wurde beispielsweise eine signifikante Verlängerung der progressionsfreien Überlebenszeit ermittelt (HR 0.58, 95%-KI: 0.49-0.69, p < 0.001). Auch das Gesamtüberleben wurde signifikant verbessert (HR = 0.66, 95%-KI: 0.55-0.78, p < 0.001).

Immuntherapie mit PD1- / PDL1-Inhibitoren

Für HCC-Patienten nach Sorafenib-Versagen hat die US-amerikanische Zulassungsbehörde FDA Ende 2017 Nivolumab zugelassen. Der PD-1-Inhibitor zeigte in Studien ein gutes Sicherheitsprofil, selbst bei aktiver Hepatitis B- oder C-Infektion sowie ein langanhaltendes Ansprechen in allen Dosisstufen.

Zytoreduktive Chemotherapie

Bei HCC-Patienten mit fortgeschrittener Leberzirrhose (Child Pugh-Stadium B oder C) hat die zytoreduktive Chemotherapie keinen Stellenwert. Musste die Sorafenib-Therapie aufgrund von Nebenwirkungen abgebrochen werden und kommt eine Zweitlinientherapie mit Regorafenib nicht in Frage, kann bei guter Leberfunktion im Einzelfall der Einsatz von konventioneller Chemotherapie diskutiert werden.
In Asien und Afrika erkranken viele Menschen aufgrund einer chronischen Hepatitis B an einem hepatozellulären Karzinom und haben meist noch keine Leberzirrhose entwickelt. Daher hat in diesen Ländern die Kombination aus 5-Fluoruracil (5-FU) und Oxaliplatin bereits einen klinischen Stellenwert erlangt. In Hongkong und China werden bei fortgeschrittenem HCC insbesondere die FOLFOX4- und SECOX-Regime (Sorafenib, Oxaliplatin, Capecitabin) eingesetzt.

Prognose

Die Prognose eines an HCC erkrankten Patienten wird anders als üblicherweise in der Onkologie nicht nur durch das Tumorstadium, sondern auch durch die restständige Leberfunktion und den körperlichen Leistungszustand des Patienten bestimmt. International richtet sie die Prognose-Vorhersage beim HCC üblicherweise nach der Barcelona-Klassifikation. Laut BCLC-Bewertung haben HCC-Patienten im:

  • Stadium A eine 5-Jahres-Überlebensrate von 50 bis 70%
  • Stadium B-C eine mediane Überlebenszeit von etwa 12 bis 18 Monaten
  • Stadium D eine mediane Überlebenszeit von circa 3 Monaten.

Da die meisten hepatozellulären Karzinomen hierzulande erst im fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert werden, muss die Prognose bei HCC als sehr schlecht bewertet werden. Die mediane Überlebenszeit liegt ohne Behandlung bei rund sechs Monaten. Das bedeutet, jeder zweite Patient lebt nach der HCC-Diagnose noch etwa ein halbes Jahr. Die besten Heilungsaussichten haben HCC-Patienten mit einer Lebertransplantation nach einer frühzeitigen Diagnose (beispielsweise im Rahmen von Vorsorgeuntersuchungen). Hier wird die Langzeitüberlebensrate nach vier Jahren mit 75% angegeben.

Zudem richtet sich die Prognose nach der zugrundeliegenden Erkrankung. So haben Patienten mit einem HCC, verursacht durch eine Alkohol-induzierte Leberzirrhose, nach kurativer Resektion eine schlechtere Prognose als z. B. Patienten mit einem HCC aufgrund einer nichtalkoholischen Fettlebererkrankung. Patienten mit einem fibrolamellären HCC haben ebenfalls eine günstigere Prognose. Von dieser HCC-Sonderform sind überwiegend junge Patienten ohne zirrhotische Leberveränderungen

Prophylaxe

Einem hepatozellulären Karzinom kann nicht sicher vorgebeugt werden. Man kann jedoch etliche Faktoren beeinflussen und so das Risiko für Leberzellkarzinome senken. Dazu gehören:

  • Hepatitis-B-Impfung, insbesondere von Risikogruppen in Endemiegebieten
  • Alkoholkonsum einschränken bzw. ganz auf Alkohol verzichten
  • Gewichtsreduktion bei nicht-alkoholischer Fettleberhepatitis
  • frühzeitige kausale Therapie von Hepatitis-Infektionen gemäß den aktuellen DGVS-S3-Leitlinien
  • leberschädigende Grunderkrankungen frühzeitig und regelmäßig behandeln, insbesondere Hämochromatose.

Sonderform: fibrolamelläres hepatozelluläres Karzinom

Das fibrolamelläre hepatozelluläre Karzinom ist eine Sonderform des HCC und macht etwa 1% aller malignen Lebertumoren aus. In der Regel sind junge Patienten, vor allem Frauen, betroffen. Ein fibrolamelläres HCC ist üblicherweise nicht mit einer Begleitzirrhose assoziiert. Makroskopisch zeigen sich die Malignome als derbe, grauweiße Tumoren, die sich relativ scharf gegen das umgebende Lebergewebe abgrenzen. Fibrolamelläre HCC sind in der Regel Solitärtumore. Histologisch bestehen sie überwiegend aus bindegewebigen Stromakomponenten. Die epithelial differenzierten Tumorzellen imponieren durch einen hohen Gehalt an Mitochondrien und zeigen ein feingranuliertes eosinophiles Zytoplasma. Die bindegewebigen Septen bestehen aus dichtem azellulären Kollagen. Die bindegewebigen Zellen umgeben die Tumorzellformationen und zeigen ein charakteristisches trabekuläres oder auch umschriebenes noduläres Wachstumsmuster. Bei Verdacht auf ein fibrolamelläres hepatozelluläres Karzinom muss differentialdiagnostisch ein Cholangiokarzinom ausgeschlossen werden. Cholangiokarzinome besitzen eine deutliche desmoplastische Stromareaktion.

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