Malignes Melanom

Das maligne Melanom ist ein bösartiger Hauttumor, der in seiner Inzidenz steigend ist. Er hat die höchste Metastasierungsrate aller Hauttumore und ist für die Mehrzahl der Hauttumor-assoziierten Sterbefälle verantwortlich.

Synonyme

Melanom, Melano(zyto)blastom, schwarzer Hautkrebs

Definition

Melanom

Das maligne Melanom ist ein maligner Hauttumor, der die höchste Metastasierungsrate aller Hauttumore zeigt und für mehr als 90% aller Hauttumor-assoziierten Sterbefälle verantwortlich ist.

Klinisch und histologisch werden hauptsächlich vier Melanomtypen unterschieden:

  • Lentigo-maligna Melanom, ca. 10%
  • Superfiziell spreitendes Melanom, ca. 60%
  • Noduläres Melanom, ca. 20%
  • Akrolentigninöses Melanom, ca. 5%.

Zudem existieren weitere seltene histologische Varianten, wie das desmoplastische Melanom und das nävoide Melanom.

Epidemiologie

Die Inzidenz des malignen Melanoms liegt in Deutschland bei ca. 19 Fällen pro 100.000 Einwohner und Jahr. Die höchsten Inzidenzraten weltweit finden sich in äquatornahen nördlichen Gebieten wie Queensland und Australien (bis zu 60 Fälle /100.000 Einwohner und Jahr). Ein verändertes Freizeitverhalten hat zu einem raschen Anstieg der Melanominzidenz in den letzten Jahren geführt. Betroffen sind vor allem hellhäutige Menschen (Hauttyp I und II nach Fitzpatrick). Die Erkrankungshäufigkeit steigt mit zunehmendem Lebensalter an.

Ursachen

Das Melanomrisiko steigt mit der Anzahl an schweren Sonnenbränden. Dies trifft vor allem für Sonnenbrände in der Kindheit zu.  Ein Drittel der malignen Melanome entstehen aus Vorläuferläsionen (z.B. Lentigo maligna, atypische Naevuszellnaevi) und zwei Drittel de novo auf zuvor gesunder Haut.

Folgende Risikofaktoren liegen u.a. für die Entstehung eines malignen Melanoms vor:

  • Hauttyp I und II nach Fitzpatrick
  • Hohe Anzahl an Naevuszellnaevi
  • UV-Strahlung, v.a. Anzahl der Sonnenbrände
  • Chemotherapie, v.a. eine Photochemotherapie mit UV-A plus Psoralen (PUVA)
  • Organtransplantation
  • Chronisch lymphatische Leukämie
  • Non-Hodgkin Lymphom
  • HIV-Infektion
  • Positive Familienanamnese (bei 10% der Melanome).

Weiterhin haben Patienten, die an Xeroderma pigemntosum leiden, zusätzlich zu dem Risiko an Basalzellkarzinomen und Plattenepithelkarzinomen zu erkranken, ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von malignen Melanomen.

Pathogenese

Die Pathogenese des malignen Melanoms ist sehr komplex und nicht abschließend geklärt. Vielen Fragen gehen wissenschaftliche Studien aktuell nach. Es scheint eine Vielzahl an Faktoren zu existieren, die synergistisch zur malignen Transformation und Tumorprogression beitragen. Der Zusammenhang zwischen UV-Exposition und der Melanom-Entstehung wird von Studien untermauert.

Molekulare Untersuchungen konnten bislang zeigen, dass Melanome bestimmte Wachstumsfaktoren sezernieren wie z.B. basic fibroblast growth factor (bFGF/FGF-1) und acidic fibroblast growth factor (FGF-1), welche über verschiedene Signalwege zu einer Aktivierung des Zellzyklus und Inhibition der Apoptose führen.

Ferner werden u.a. die Angiogenese, Bildung von Stroma und Modulation der Immunantwort durch die Produktion verschiedener Wachstumsfaktoren (z.B. Interleukine 6,8, 10, Epidermal growth factor [EGF], Vascular endothelial growth factor [VEGF]) durch Melanomzellen bewirkt. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass Mutationen in verschiedenen Proto-Onkogenen, z.B. Ras, an der Melanompathogenese beteiligt sind. Mutationen im BRAF-Gen scheinen von großer Bedeutung für die Melanomentstehung zu sein. Ein weiterer wichtiger Schritt in der Melanomentstehung ist die Mutation von Transkriptionsfaktoren, z.B. c-Myc.

Für das Wachstum von Tumoren ist die Regulation des Zellzyklus von entscheidender Bedeutung. Bei Melanomen konnte eine Mutation bzw. Aktivierung einzelner Zellzyklus-Regulatoren, z.B. multiple tumor suppressor-1 (MTS-1) und p16, gezeigt werden. Zusätzlich zur Aktivierung des Zellzyklus ist die Inhibition der Apoptose wichtig für die die Melanomentstehung. Beispielsweise wird eine Inaktivierung im Tumorsuppressorgen p53 bei Melanomen vermutet. Die Beteiligung von p53 an der Melanomentstehung ist jedoch komplex und Gegenstand aktueller Forschung. In Melanomzellen konnten zudem hohe Expressionen von antiapoptotischen Faktoren im mitochondrialen Signalweg, z.B. Bcl-2, gezeigt werden.

Symptome

Warnsymptome für das Vorliegen eines malignen Melanoms können das Auftreten einer dunklen Hautläsion, die Vergrößerung, Farbveränderung sowie Jucken von vorhandenen Naevi sein. Weitere suspekte Symptome sind spontane Blutungen von Hautläsionen, Krustenbildung, Nässen oder das Vorliegen von Erosionen. Melanome erscheinen häufig als bräunliche bis rötlich-bläuliche, schwärzliche Hautläsionen, können aber auch pigmentfrei sein.

ABCD-Regel zur Beurteilung verdächtiger Läsionen

Verdächtige Hautläsionen werden klinisch nach der ABCD-Regel beurteilt:

  • A - Asymmetrie: eine Asymmetrie der Hautläsion spricht für ein Melanom
  • B - Begrenzung: unscharfe Begrenzung spricht für ein Melanom
  • C - Color: unterschiedlich starke Pigmentierung, Mehrfarbigkeit sprechen für ein  Melanom
  • D - Dynamik: Veränderung der Läsion im zeitlichen Verlauf sprechen für ein Melanom.

Diagnostik

Nach der Anamnese des Patienten erfolgt die gründliche Ganzkörperinspektion einschließlich der einsehbaren Schleimhäute sowie der Palpation der Lymphknotenstationen. Hierbei wird dann die Verdachtsdiagnose „malignes Melanom“ gestellt.

Dermatoskopie

Die Untersuchung der Haut der Patienten sollte die Dermatoskopie einschließen. Mit Hilfe dieses Verfahrens können Hautläsionen vergrößert dargestellt werden. Mittels digitaler sequentieller Dermatoskopie können erstmalig in der Dermatoskopie als auffällig bewertete Hautläsionen erneut auf kurzfristige Veränderungen (1-3 Monate) untersucht werden.

Ganzkörperfotografie

Zur frühzeitigen Erkennung von Melanomen bei Risikopatienten kann die Ganzkörperfotografie gemäß den gültigen Leitlinien eingesetzt werden.

Konfokale Laserscanningmikroskopie

Zur Differenzierung zwischen malignen Melanomen und dysplastischen Nävi und anderen pigmentierten Läsionen kann die konfokale Laserscanningmikroskopie verwendet werden.

Ausbreitungsdiagnostik

Die Ausbreitungsdiagnostik sollte adaptiert an die Tumorstadien erfolgen. In den Tumorstadien ab IB bis IIB ist die Durchführung einer Lymphknoten-Sonographie sowie eine Bestimmung des Tumormarkers S100B indiziert. Es konnte gezeigt werden, dass der S100B-Level signifikant mit dem Überleben der Patienten korreliert.

Ab dem Stadium IIC/III sollte zur Ausbreitungsdiagnostik zusätzlich eine MRT des Schädels, Ganzkörper PET/CT oder, falls dies nicht möglich ist, eine MRT-Untersuchung erfolgen. Zudem sollte die Bestimmung von LDH als Tumormarker durchgeführt werden.

Wächterlymphknoten

Eine Wächterlymphknotenbiopsie sollte gemäß der gültigen AWMF-Leitlinie ab einer Melanom-Tumordicke von 1 mm auch ohne Hinweis auf das Vorliegen von lokoregionalen oder Fernmetastasen durchgeführt werden. Sollten Risikofaktoren wie Ulzerationen und/oder eine erhöhte Mitoserate und/oder ein Lebensalter <40 Jahre vorliegen, sollte eine Wächterlymphknotenbiopsie auch bei Primärtumoren durchgeführt werden, die eine geringere Tumordicke aufweisen (0,75-1mm).

Die Wächterlymphknotenuntersuchung ergibt Informationen über den Nachweis von Nävus- oder Melanomzellen, dem größten Durchmesser enthaltener Mikrometastasen und möglicher prognostischer Faktoren wie z.B. der Invasion von Melanomzellen in die Lymphknotenkapsel oder gar Kapseldurchbruch oder Einbruch von Melanomzellen in perinodale Lymphgefäße. Der Wächterlymphknotenstatus (positiv oder negativ) ist ein signifikanter prognostischer Parameter für die betroffenen Patienten.

Klassifikation

Die Klassifizierung des malignen Melanoms erfolgt nach der TNM-Klassifikation der AJCC (American Joint Committee of Cancer). In die aktuelle Klassifikation (2016/17) gehen Faktoren wie die Tumordicke nach Breslow, sowie Ulzerationen des Primärtumors ein.

Der wichtigste prognostische Faktor ist die Tumordicke nach Breslow, welche von der Oberseite des Stratum granusolum bis zur tiefsten Tumorzelle gemessen wird. Die Tumordicke korreliert mit der Wahrscheinlichkeit Lymphknotenmetastasen zu entwickeln.

Weiterhin sollten Faktoren wie ein Einbruch des Primärtumors in Venen (V-Klassifikation), Lymphgefäße (Lymphangiosis melanomatosa) (L-Klassifikation) sowie ein Perineuralscheidenwachstum (Pn-Klassifikation) erfasst werden.

Therapie

Nachfolgend sind die verschiedenen Therapieverfahren zur Melanombehandlung gemäß der aktuell gültigen AWMF-Leitlinie aufgelistet.

Chirurgische Exzision

Liegt bei einer Hautläsion der Verdacht eines malignen Melanoms vor, sollte diese zur histologischen Diagnosesicherung primär komplett exzidiert werden. Der Sicherheitsabstand der notwendig ist, richtet sich nach der Primärausdehnung des Tumors.
Bei besonderen Situationen/Lokalisationen, z.B. im Gesicht oder an den Akren, wo eine komplette Exzision gegebenenfalls nicht durchgeführt werden kann, kann auch eine Probebiopsie bzw. Teilexzision mit reduzierten Sicherheitsabständen durchgeführt werden, ohne dass sich die Prognose für den Patienten verschlechtert. Die chirurgische Exzision ist die einzige kurative Therapie des malignen Melanoms.

Lymphadenektomie

Die therapeutische Lymphknotendissektion des betreffenden Abflussgebietes ist indiziert, sobald klinisch eine lymphogene Metastasierung nachgewiesen wurde. Dies kann mittels zytologisch/histologischer Sicherung, Lymphknoten-Sonographie oder mittels CT, PET/CT der Fall sein. Zudem sollte bei positivem Wächterlymphknoten ab einem Metastasendurchmesser von 0,1 mm eine Lymphknotendissektion angeboten werden.

Radiatio

Bei inoperablen Primärtumoren, welche R1 oder R2 reseziert sind, kann eine Radiatio mit der Intention der lokalen Kontrolle zum Einsatz kommen. Weiterhin ist die Radiatio indiziert bei Lentigo-maligna Melanomen, welche für eine operative Therapie nicht geeignet sind. Ferner sollte eine postoperative adjuvante Radiatio durchgeführt werden bei desmoplastischen Melanomen, die nicht mit einem ausreichenden Sicherheitsabstand reseziert wurden. Damit kann eine bessere lokale Tumorkontrolle erreicht werden.

Adjuvante Therapie

Zur Verbesserung der Tumorkontrolle der Lymphknotenstationen des Melanoms sollte eine adjuvante Radiatio gemäß der aktuellen Leitlinie durchgeführt werden, wenn mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllt ist:

  • drei befallene Lymphknoten
  • Kapseldurchbruch
  • Lymphknotenmetastase >3cm
  • Vorliegen eines lymphogenen Rezidivs.

Ferner können medikamentöse adjuvante Therapieansätze individuell evaluiert werden. In Frage kommen hier z.B. Ipilimumab oder Interferon. Die Verwendung dieser Medikamente muss immer sorgfältig unter Abwägung des zu erwartenden Benefits versus möglicher Nebenwirkungen, und daraus möglicherweise resultierenden Einschränkungen in der Lebensqualität, überprüft werden.

Medikamentöse Therapie

Im Rahmen der medikamentösen Therapieansätze, die vor allem im Stadium der metastasierten Melanome zum Einsatz kommen, werden z.B. Immun-Checkpoint-Blocker (v.a. PD-1-Antikörper) sowie BRAF- (Vemurafenib/Dabrafenib) /MEK-Inhibitoren (Trametinib, Cobimetinib) verwendet. Falls diese überlegenen Therapieschemata nicht in Frage kommen, kann eine Mono- oder Polychemotherapie bei nicht operablen Metastasen gemäß der gültigen Leitlinie angeboten werden.

Nachsorge

Melanompatienten sollten nach Abschluss ihrer Therapie regelmäßig in die Tumornachsorge angebunden werden. Die von der Leitlinie empfohlenen Intervalle und notwendigen Untersuchungen (körperliche Untersuchung, Lymphknotensonographie, Labor S100B-Bestimmung sowie ggf. weiterführende bildgebende Verfahren) werden risikoadaptiert durchgeführt und von dem individuellen Tumorstadium bei Erstdiagnose bestimmt.

Psychoonkologie

Melanompatienten sind gefährdet klinischen relevanten Distress, insbesondere Einschränkungen ihrer Lebensqualität, z.B. durch Angst, zu entwickeln. Risikopatienten sollten gemäß der Leitlinie über die Möglichkeit informiert werden, eine psychoonkologische Mitbetreuung in Anspruch nehmen zu können.

Prognose

Die Prognose des malignen Melanoms bei Erstdiagnose ist abhängig vom Stadium, in dem sich die Erkrankung befindet, von der Tumordicke nach Breslow sowie des Vorliegens von Ulzerationen. Prognostisch ungünstig sind u.a. männliches Geschlecht, höheres Lebensalter und das Vorliegen von Gefäßeinbrüchen. Das maligne Melanom ist der Hauttumor mit den häufigsten Metastasen. Er metastasiert vor allem in die Lunge, Leber, Gehirn, Nieren und Knochen.

Bei In-Situ-Melanomen, die die Basalmembran noch nicht durchbrochen haben, ist die Prognose am besten. Insgesamt wird die 5-Jahres-Überlebensrate aller an einem malignen Melanom erkrankten Patienten auf mehr als 80% geschätzt.

Prophylaxe

Zur Primärprophylaxe des malignen Melanoms zählt als eine der wichtigsten Maßnahmen das Meiden von intensiver UV-Strahlung. Dies schließt auch die Nutzung von Sonnenstudios mit ein. Der Sonnenschutz kann durch individuelle Maßnahmen, z.B. Verwendung von Sonnenschutzmitteln, aber auch mittels physikalischer Maßnahmen (Expositionsvermeidung, Sonnenbrille, Kopfbedeckung und auch Textilien) erreicht werden. Bei umfassendem Sonnenschutz sollte der Vitamin D-Spiegel überprüft und ggf. Vitamin D substituiert werden.

Mittels Sekundärprävention soll das maligne Melanom frühzeitig erkannt werden, um die Mortalität, Morbidität und folglich auch die Lebensqualität zu verbessern. Hierin eingeschlossen ist die Ganzkörperinspektion durch geschulte Ärzte. Zusätzlich sollte v.a. bei Risikopersonen eine routinemäßige Selbstuntersuchung ihrer Haut erfolgen.

Autor: Dr. Ute Walliczek-Dworschak (Ärztin)

Stand: 22.02.2019

Quelle:
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