Mukoviszidose

Die Mukoviszidose, auch als zystische Fibrose bezeichnet, ist die häufigste autosomal-rezessiv vererbte Multisystemerkrankung in Deutschland. Durch einen Gendefekt kommt es zur Erhöhung der Viskosität von Sekreten diverser Drüsenzellen.

Synonyme

zystische Fibrose, CF

Definition

Kind mit Inhalator

Die Mukoviszidose ist die häufigste lebensverkürzende autosomal-rezessiv vererbte Multisystemerkrankung in Deutschland. Sie betrifft vor allem die Lunge und das Pankreas. Aber auch die oberen Atemwege, die Leber, der Darm und Geschlechtsorgane können von der Erkrankung betroffen sein.

Epidemiologie

Die Inzidenz der Erkrankung liegt bei ca. 1:3.300 bis 1:4.800 Neugeborenen. Die Prävalenz in Deutschland wird auf 6.000-7.000 Patienten geschätzt. Der Anteil erwachsener Mukoviszidosepatienten in Deutschland liegt bei ca. 51%.

Ursachen

Die Mukoviszidose ist die häufigste autosomal-rezessiv vererbte Multisystemerkrankung in Deutschland. Geschwisterkinder haben aufgrund der autosomal-rezessiven Vererbung ein 25%iges Risiko für eine Mukoviszidose.

Die Erkrankung basiert auf einer Störung des cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR)-Proteins, einem Chloridkanal exokriner Drüsen. Das CFTR-Gen befindet sich auf dem langen Arm des Chromosoms 7.

In Deutschland ist die F508del-Mutation die mit Abstand am häufigsten vorkommende Mutation. Es ist zu beachten, dass das Vorliegen der unterschiedlichen Mutationen abhängig von der ethnischen Herkunft der Patienten ist.

Der individuellen Krankheitsausprägung ursächlich ist die genetisch determinierte Restfunktion des CFTR-Proteins sowie die unterschiedliche Organempfindlichkeit.

Pathogenese

Der Funktionsdefekt des CFTR-Proteins betrifft alle exkretorischen Drüsen und führt zu einer verminderten Choridsekretion, einer verstärkten Natriumabsorption durch die epithelialen Natriumkanäle und über Wasserentzug zu zähem Sekret. Am stärksten betroffen von der Erkrankung sind die oberen Atemwege und die Lunge. Auf den respiratorischen Epithelzellen entsteht ein visköser Schleim, der kaum abzutransportieren ist, die Luftwege werden zunehmend verengt. Die mukoziliäre Clearance wird durch den zähen Schleim behindert. So kommt es zu einer Besiedlung mit pathogenen Keimen wie Viren oder bakteriellen (Sekundär-) Infektionen.

Die progrediente Lungenbeteiligung der Erkrankung ist charakterisiert durch eine endobronchiale bakterielle Entzündung, Infektexazerbationen und Lungenstrukturveränderungen.

Im Rahmen der Mukoviszidose kann es auch zur Entwicklung eines Diabetes mellitus kommen, der durch eine Kombination aus Insulinresistenz und verminderter Insulinsekretion entsteht.

Symptome

Die Erkrankung Mukoviszidose umfasst ein weites Spektrum klinischer Ausprägungen. Sie reicht vom asymptomatischen Neugeborenen bis hin zu Patienten mit exokriner Pankreasinsuffizien und chronisch progredienter Lungenerkrankung.

Folgen der Erkrankung sind Obstruktionen, Entzündungen und Infektionen (insbesondere der Lunge und oberen Atemwege) mit folgendem Umbau und Funktionsverlust der betroffenen Organe.
Die Patienten weisen charakteristischerweise eine exokrine Pankreasinsuffizienz auf, die sich in der Regel bereits im ersten Lebensjahr manifestiert. Die Patienten leiden an voluminösen, fettig-glänzenden, übelriechenden breiigen Stühlen, abdominellen Beschwerden und einem Mangel an fettlöslichen Vitaminen und Spurenelementen. Die Patienten haben ein erhöhtes Risiko für rezidivierende und/oder chronische Pankreatitiden.

Die sinopulmonale Manifestation der Erkrankung verläuft sehr individuell. Sie geht mit dem Auftreten von Husten, pfeifenden Atemgeräuschen und Trommelschlegelfingern einher. Es treten rezidivierende Lungeninfektionen auf. Zudem bilden sich Bronchiektasien. Auch das Auftreten von beidseitigen chronischen Rhinosinusitiden mit und ohne Nasenpolypen, die bereits im Kindesalter beginnen, ist typisch.

Bei Neugeborenen kann ein Mekoniumileus auftreten. Aufgrund des zähen Darmsekretes kann es zu einem Ileus kommen (Obstruktionsileus).

Weitere klinische Hinweise auf das Vorliegen einer Mukoviszidose sind eine hypochlorämische Alkalose ohne Erbrechen (Salzverlustsyndrom), chronische Lebererkrankungen wie eine Steatosis, Leberfibrose bis hin zu einer sekundär biliären Leberzirrhose. Auch ein verlängerter Neugeborenenikterus und eine obstruktive Azoospermie weisen auf das Vorliegen einer Mukoviszidose hin.

Die Betroffenen Kinder zeigen einen verspäteten Pubertätseintritt. 99% der männlichen Mukoviszidosepatienten sind infertil. Frauen mit Mukoviszidose weisen in der Regel eine verminderte Fertilität auf.

Die Patienten können u.a. aufgrund des Vitamin D-Mangels eine Osteoporose entwickeln, die typischerweise zu Rippen- und Wirbelkörperfrakturen führen kann.

Diagnostik

Die Diagnosestellung erfolgt mit Hilfe von mindestens einem klinischen Hinweis, und/oder der Anamnese eines Geschwisterkindes mit Mukoviszidose und/oder einem positiven Neugeborenenscreening sowie dem Nachweis einer CFTR-Funktionsstörung.

Neugeborenenscreening

In Deutschland gibt es seit 2016 ein generelles Neugeborenenscreening auf Mukoviszidose. Dieses wird mit Hilfe einer einmaligen Blutprobe mit einer hohen Sensitivität und Spezifität durchgeführt. Das Screening umfasst die Bestimmung von immunreaktivem Trypsin (IRT), Pankreas assoziiertem Protein (PAP) sowie eine genetische Untersuchung auf die häufigsten CFTR-Mutationen.

Ein unauffälliges Screening macht die Diagnose einer Mukoviszidose unwahrscheinlich, schließt sie aber nicht zu 100% aus.

Konfirmationsdiagnostik

Der Nachweis einer CFTR-Funktionsstörung erfolgt mit Hilfe der Konfirmationsdiagnostik. Im Rahmen dieser werden ein funktioneller Nachweis des CFTR-Defekts mittels Schweißtest, molekulargenetische Untersuchungen und in Einzelfällen auch eine Untersuchung mittels elektrophysiologischer Methoden durchgeführt.

Schweißtest

Der Schweißtest ist das Verfahren der ersten Wahl. Er kann ab dem 3. Lebenstag, optimalerweise jedoch ab dem 14. Lebenstag durchgeführt werden. Weitere Vorraussetzungen für den Test sind ein Körpergewicht von >3000g sowie ein postmenstruales Alter >36. Schwangerschaftswoche.

Der Schweißtest gilt als positiv bei erhöhten Chloridwerten im Schweiß (>60mmol/l) in mindestens zwei unabhängigen Messungen. Bei positivem Schweißtest sollte zur Diagnosesicherung eine molekulargenetische Untersuchung und eine genetische Beratung der Familie erfolgen.

Molekulargenetische Untersuchung

Die Methode der zweiten Wahl stellt die Molekulargenetik dar. Es sind ca. 306 krankheitsverursachende Mutationen bekannt. Das im Rahmen des Neugeborenenscreenings verwendete Mutationsspektrum deckt 95,5% der in Deutschland registrierten Mutationen ab. Zu beachten ist, dass die vorliegenden Mutationen abhängig von der ethnischen Herkunft der Patienten sind.

Elektrophysiologische Untersuchungsmethoden

In Einzelfällen können elektrophysiologische Untersuchungen (intestinale Kurzschlussstrommessung an rektalen Schleimhautbiopsien und/oder Messungen der nasalen Potentialdifferenz) weiterhelfen, wenn der Schweißtest und die Molekulargenetik keine eindeutigen Aussagen liefern.

Ab dem Alter von 10 Jahren sollte zur Detektion einer Diabetes mellitus-Entstehung ein jährliches Screening mittels oralem Glukosetoleranztest erfolgen.

Eine Stuhldiagnostik erfasst das Vorliegen einer exokrinen Pankreasinsuffizienz.

Therapie

Eine kausale Therapie bei der Mukoviszidose ist derzeit nicht verfügbar.

Therapie der Pankreasinsuffizienz

Die exokrine Pankreasinsuffizienz erfordert eine lebenslange Substitutionstherapie mit Pankreasenzymen sowie eine hochkalorische fettreiche Ernährung mit 110-220% der für Gesunde empfohlenen täglichen Energiezufuhr. Zudem müssen fettlösliche Vitamine und Spurenelemente substituiert werden. Um eine optimale Dosierung der Supplementation mit Vitaminen erreichen zu können, muss mindestens einmal jährlich eine Messung der fettlöslichen Vitamine (Vitamine A, D, E) und des INR (Vitamin K) erfolgen.

Zudem sollten eine altersadaptierte Ernährungsberatung und eine Schulung des Umfeldes für eine normale altersgerechte Entwicklung erfolgen. Beim Vorliegen einer endokrinen Pankreasinsuffizienz ist eine Insulintherapie indiziert.

Therapie der Lungenbeteiligung

Therapieziele der Lungenbeteiligung sind die Verbesserung der mukoziliären Clearance durch eine aktive Atemtherapie, Sport, sekretolytische Therapien und die Verhinderung bzw. Suppression der chronischen bakteriellen Entzündung durch antibiotische Therapien.

Im Rahmen der Atemtherapie lernen die Patienten Techniken zu Inhalation, effektivem Husten sowie Sekret- und Thoraxmobilisation.

Eine Sekretolyse kann beispielsweise mit osmotisch wirksamen Medikamenten mittels Feuchtinhalation hypertoner Kochsalzlösung und der Trockenpulverinhalation von Mannitol erfolgen. Hierdurch werden eine effektive Reduktion der Infektexazerbation sowie die Verbesserung der FEV1 erreicht.

Bakterielle endobronchiale Infektionen erfolgen insbesondere mit Staphylokokkus aureus, Haemophilus influenzae und Pseudomonas aeruginosa.

Infektexazerbationen sind gekennzeichnet durch verstärkten Husten, Auswurf und eine Lungenfunktionsverschlechterung ggf. mit begleitenden laborchemischen Veränderungen. Diese sollten resistenzgerecht für 14 - 21 Tage antibiotisch therapiert werden. Entsprechend der S3-Leitlinie von 2013 werden Piperacillin, Ceftazidim, Meropenem, Tobramycin,Ciprofloxacin und Colistin als erste Wahl empfohlen. Alternativ können Cefepim, Getamicin, Amikacin, Aztreonam, Fosfomycin und Doripenem verwendet werden.

Es wird empfohlen, regelmäßig mikrobiologische Untersuchungen mittels Rachenabstrich/Sputum durchzuführen, um die bakterielle Besiedlung beispielsweise mit Pseudomonas aeruginosa zu detektieren, um frühzeitig eine Eradikationstherapie durchführen zu können.

Es wird empfohlen die Möglichkeit einer Lungentransplantation frühzeitig mit dem Patienten beim Vorliegen einer chronischen respiratorischen Partial- oder Totalinsuffizienz und einer FEV1%pred<30% zu besprechen.

Therapie der Leberbeteiligung

Die Therapie einer Lebererkrankung erfolgt häufig trotz geringer Evidenz mit Ursodesoxycholsäure. Bei schwerer portaler Hypertension und/oder Leberfunktionsstörungen kann auch eine Lebertransplantation nötig werden.

Kausale Therapieansätze

In der Mukoviszidosetherapie gibt es erste kausale Therapieansätze.
Bereits zugelassen sind Therapien wie Ivacaftor und Lumacaftor. Ivacaftor erhöht die Offenwahrscheinlichkeit des defekten CFTR-Kanals beim Vorliegen bestimmter Mutationen.

Eine Kombination aus Lumacaftor und Ivacaftor ist für Patienten mit der nachgewiesenen F508del-Mutation zugelassen. Lumacaftor stabilisiert in der Wirkstoffkombination den CFTR-Kanal und verlängert die Verweildauer in der Membran, während der Aktivator Ivacaftor den Kanal für Chloridionen durchlässiger macht. Im Rahmen der PROGRESS-Langzeitstudie wurde der positive Einfluss des Medikamentes auf den Krankheitsverlauf bestätigt. Insbesondere war der Verlust der Lungenfunktion geringer und die Häufigkeit pulmonaler Exazerbationen war im Vergleich zur Kontrollgruppe gesunken.

Prognose

Durch eine optimierte Diagnostik und Therapie hat sich die Lebenserwartung der Patienten auf heutzutage ca. 40 – 45 Jahre gesteigert. Die individuelle Krankheitsausprägung  und hiermit zusammenhängend die Morbidität und Mortalität, die insbesondere durch die Lungenbeteiligung bedingt sind, hängen auch vom sozioökonomischen Umfeld des Patienten sowie anderen krankheitsmodifizierenden Genen ab. Die wichtigste Todesursache der Betroffenen ist die chronisch progrediente Lungenerkrankung.
Der prognostisch wichtigste Faktor ist die forcierte Einsekundenkapazität (FEV1). Insbesondere im jugendlichen Alter ist der Lungenfunktionsverlust besonders ausgeprägt.

Auch eine (chronische) Infektion mit Pseudomonas aeruginosa führt zu einem Abfall der Lungenfunktion und wirkt sich damit direkt auf die Überlebenswahrscheinlichkeit der Patienten aus.

Prophylaxe

Für die Mukoviszidose ist derzeit keine vorbeugende Maßnahme bekannt. Beim Vorliegen von Mukoviszidosefällen in der Familie kann eine humangenetisceh Beratungsstelle aufgesucht werden, um das Risiko zu berechnen, die Krankheit an Kinder weiterzugeben.

Autor: Dr. Philipp Dworschak (Arzt)

Stand: 22.08.2019

Quelle:
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