Ovarialkarzinom

Das Ovarialkarzinom ist eine maligne Neubildung, das alle malignen epithelialen Tumore des Ovars umfasst. Hierzu gehören primär die serös/serös-papillären, die endometrioiden und muzinösen Tumore. Ovarialkarzinome treten in der Regel im höheren Alter auf. Symptome treten oft erst spät auf und umfassen insbesondere abdominelle Beschwerden.

Synonyme

Eierstockkrebs, Eierstockkarzinom

Definition

Ovarialkarzinom

Das Ovar ist aus verschiedenen Geweben aufgebaut: Epithel, Keimzellen, Stroma und Keimstranggewebe. Aus diesen können sich diverse benigne und maligne Tumore entwickeln. Unter dem Begriff Ovarialkarzinom werden alle malignen epithelialen Tumore des Ovars zusammengefasst. Hierzu gehören primär die serös/serös-papillären, die endometrioiden und muzinösen Tumore. Die serös/serös-papillären Tumore treten am häufigsten auf. Oft sind sie bilateral lokalisiert.

Epidemiologie

Das Ovarialkarzinom ist der 6-häufigste Tumor bei der Frau. Das epitheliale Ovarialkarzinom tritt meist zwischen dem 60 und 70. Lebensjahr auf. Bei genetischer Prädisposition kann es auch schon im jüngeren Alter (< 30 Jahre) auftreten. Bei diesen Patientinnen zeigt sich in der Regel eine familiäre Häufung.

Die Lebenszeitprävalenz, dass ein maligner Tumor des Ovars auftritt, liegt bei 1-2%. Jedes Jahr sterben in Deutschland ca. 5500 Frauen an einem Ovarialkarzinom.

Ursachen

Bestimmte Faktoren führen zu einem erhöhten Risiko an einem Ovarialkarzinom zu erkranken. Hierzu zählen beispielsweise das Alter, das Vorliegen einer Adipositas oder eine Asbestexposition. Auch eine hohe Anzahl an Ovulationen, Infertilität, wenige Schwangerschaften oder eine Endometriose begünstigen das Auftreten eines Ovarialkarzinoms. Es können auch hereditäre Risikofaktoren vorliegen. Der bekannteste und häufigste Risikofaktor ist die Mutation des BRCA1/BRCA2-Gens. Schätzungsweise werden ca. 5-10% aller Ovarialkarzinome durch diese Mutation verursacht. Liegt diese vor, beträgt das Lebenszeitrisiko ein Ovarialkarzinom zu entwickeln etwa 20-40%. Weitere Syndrome, die mit einem erhöhten Ovarialkarzinomrisiko assoziiert sind, sind beispielsweise das HNPCC-Syndrom (engl. hereditary non-polyposis colorectal carcinoma syndrome) und das Peutz-Jeghers-Syndrom.

Als protektive Faktoren gelten z.B. Multiparität, eine lange Stillperiode, die Einnahme von Ovulationshemmern und eine Tubenligatur.

Pathogenese

Die verschiedenen histologischen Untertypen des Ovarialkarzinoms weisen unterschiedliche Pathogenesen auf.

So weisen seröse low-grade Karzinome häufig Mutationen von b-raf (engl. rapidly accelerated fibrosarcoma) bzw. k-ras (engl. Kirsten rat sarcoma viral oncogene) auf. Vorläuferläsionen dieser Karzinome sind seröse Zystadenome oder Borderlinetumore (Adenom-Karzinom-Sequenz). Hingegen liegen den prognostisch ungünstigeren high-grade serösen Ovarialkarzinomen meist Mutationen des p53-Tumorsuppressorgens (in 95% der Fälle) zugrunde. Sie sind die häufigsten Karzinome des Ovars. Sie zeigen oft eine Assoziation zu den BRCA1/2 Mutationen.
Muzinöse Ovarialkarzinome zeigen häufig eine aktivierende k-ras-Mutation oder eine Amplifikation des Her-2/neu-Gens.

Die endometrioiden Karzinome haben meist somatische Mutation von ß-Catenin und des Tumorsuppressorgens PTEN. Seltener kann eine Aktivierung des PIK-3CA-Signalwegs pathogenetisch bedeutsam sein.

Klarzellige Ovarialkarzinome zeigen molekulargenetisch eine Inaktivierung des Tumorsuppressorgens ARIDIA-1A, eine Deletion im PTEN-Gen oder eine Aktivierung des PIK-3CA-Signalwegs.

Symptome

Das Ovarialkarzinom weist in frühen Stadien zumeist keine spezifischen Symptome auf. Diese treten in der Regel erst in fortgeschrittenen Stadien auf und umfassen u. a.:
abdominelle Beschwerden (z. B. Übelkeit, Völlegefühl, Veränderungen der Stuhlgewohnheiten, Aszites, abdominelle Schmerzen) aber auch Dyspnoe beim Vorliegen eines Pleuraergusses und eine Tumorkachexie. Auch Zyklusstörungen sowie das Auftreten von postmenopausalen Blutungen sind möglich.

Diagnostik

Die Diagnostik beginnt mit der Anamnese der Patienten.

Früherkennung Screening

Ein Screening zur Früherkennung eines Ovarialkarzinoms wird von der Leitlinie aktuell nur bei Risikopopulationen empfohlen. Diesen soll eine genetische Testung angeboten werden. Auf Grund der niedrigen Effektivität im Hinblick auf eine Prognoseverbesserung der derzeit zur Verfügung stehenden Screeningmethoden (transvaginaler Ultraschall und Ca125) sollten diese Risikopatientinnen über die Möglichkeit einer prophylaktischen Operation (bilaterale Salpingo-Oophorektomie) informiert werden.

Primärdiagnostik

Die Einleitung von diagnostischen Maßnahmen empfiehlt die Leitlinie bei Patientinnen über dem 50. Lebensjahr sofern die folgenden Symptome anhaltend vorliegen: Völlegefühl, Blähungen, unklare abdominelle Schmerzen oder Beschwerden und eine Zunahme der Miktionsfrequenz. Es sollte dann eine gynäkologische Untersuchung inklusive Spiegel- und Tastuntersuchung und eine transvaginale Sonographie erfolgen. Die Transvaginalsonographie ist initial das bildgebende Verfahren der Wahl. Bei speziellen Fragestellungen können eine Computertomographie oder eine Kernspintomographie zum Einsatz kommen. Dies ist insbesondere zur differentialdiagnostischen Abklärungen eines gastrointestinalen Primärtumors der Fall.

Staging

Die Einteilung der Ovarialkarzinome erfolgt gemäß der TNM und FIGO Klassifikation.
Das histologische Grading erfolgt bei dieser Tumorentität gemäß der WHO-Klassifikation, aber auch des FIGO Grading Systems, GOG Grading System und des Gradingsystems nach Silverberg.
Die TNM/FIGO Klassifikation basiert auf der lokalen Tumorausbreitung (T), des Lymphknotenbefalls und dem Vorliegen einer Fernmetastasierung.

TNMFIGOAnatomische Ausdehnung des Primärtumors
T1T1aIATumor auf ein Ovar begrenzt, Kapsel intakt, Spülzytologie negativ
T1bIBTumor auf beide Ovarien begrenzt, Kapsel intakt, Spülzytologie negativ
T1cICTumor auf ein Ovar begrenzt, Kapsel rupturiert oder maligne Zellen in der Spülzytologie
T2T2aIIAInfiltration kleines Becken: Uterus, Tuben, Ovarien
T2bIIBInfiltration kleines Becken extragenitale Organe
T3T3aIIIAAusbreitung außerhalb des kleinen Beckensmikroskopisch
T3bIIIB
T3cIIICmakroskopisch < 2cm
makroskopisch > 2cm
M1IVAVorhandensein von Fernmetastasen

Tabelle 1: TNM/FIGO Klassifikation des Ovarialkarzinoms

Für weiterführende Informationen wird auf die AWMF Leitlinie verwiesen.

Therapie

Operative Maßnahmen

Operatives Staging beim frühen Ovarialkarzinom

Die Leitlinie empfiehlt zum optimalen operativen Staging des frühen Ovarialkarzinoms (FIGO Stadien I bis IIA) die Einhaltung folgender Operationsschritte:

Nach Durchführung einer Längsschnittlaparotomie erfolgt eine Inspektion und Palpation der gesamten Abdominalhöhle sowie eine Peritonealzytologie. Als nächste Schritte folgen die Entnahme von Biopsien aus allen auffälligen Stellen sowie die Entnahme von Peritonealbiopsien aus unauffälligen Regionen. Darauf sollte eine Exstirpation der Adnexe beidseits sowie eine Hysterektomie mit ggf. extraperitonealem Vorgehen erfolgen. Zudem sollte eine Omentektomie mindestens infrakolisch, eine Appendektomie (bei muzinösem und unklarem Tumortyp) und eine beidseitige pelvine und paraaortale Lymphonodektomie durchgeführt werden.

Das Staging beim frühen Ovarialkarzinom ist insbesondere deshalb wichtig, damit ggf. weitere vorliegende Tumormanifestationen entdeckt werden können, um damit notwendig werdende Änderungen der nachfolgenden Systemtherapie durchführen zu können. Bis zu 30% der Patientinnen mit vermeintlich frühem Ovarialkarzinom weisen okkulte Lymphknotenmetastasen auf und werden damit als FIGO III klassifiziert. Durch das komplette Staging konnte im Vergleich zu Patientinnen mit inkomplettem Staging ein besseres progressionsfreies Überleben und Gesamtüberleben erreicht werden.

Operative Therapie beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom

Ein Ovarialkarzinom sollte im Rahmen der Primäroperation vollständig reseziert werden. Die besten Ergebnisse werden hierbei in der Regel von auf diese Operationen spezialisierten Gynäkoonkologen erzielt. Das epitheliale Ovarialkarzinom breitet sich intraperitoneal im gesamten Abdomen vom kleinen Becken bis zum Zwerchfell aus. Daher ist beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom gegebenenfalls eine multiviszerale Resektion erforderlich, wenn dadurch eine Komplettresektion erreicht werden kann, eine Obstruktion (z. B. des Darmes) damit beseitigt werden kann und keine Kontraindikationen für die ausgedehnte Operation bestehen.

Die Leitlinie empfiehlt zudem, Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom einer Debulking-Operation zu unterziehen und eine anschließende Chemotherapie durchzuführen. Es wird empfohlen von einer neoadjuvanten Chemotherapie aufgrund der dadurch verschlechterten Prognose, Abstand zu nehmen.

Systemische Primärtherapie

Die Leitlinie empfiehlt ab dem Stadium IC oder IA/IB und Grad 3 die Durchführung einer adjuvanten carboplatinhaltigen Chemotherapie über sechs Zyklen. Ab dem Stadium IAG2, IBG1/2 kann den Patientinnen eine Chemotherapie angeboten werden.

Patientinnen mit einem fortgeschrittenen Ovarialkarzinom (IIb-IV) sollte eine First-Line Chemotherapie bestehend aus Carboplatin AUC 5 und Paclitaxel 175 mg/m2 über sechs Zyklen alle 3 Wochen angeboten werden. Es ist zudem möglich, eine zusätzliche Behandlung mit Bevacizumab durchzuführen.

Tumornachsorge

Die Nachsorge beim Ovarialkarzinom dient zum einen der Erkennung eines möglichen Rezidivs, aber auch der Erkennung und Behandlung therapieassoziierter Nebenwirkungen, rehabilitativer Maßnahmen, der psychosozialen Betreuung und Reintegration der Patientinnen. Sie setzt sich zudem zum Ziel, die Lebensqualität zu verbessern. Die Leitlinie empfiehlt, dass die Nachsorge eine ausführliche Anamnese, eine körperliche Untersuchung inklusive einer gynäkologischen Spiegel- und Tastuntersuchung, eine rektale Untersuchung und eine Vaginalsonographie beinhalten sollte.

Für weiterführende Informationen wird auf die AWMF Leitlinie verwiesen.

Prognose

Da Ovarialkarzinome erst spät mit Symptomen auf sich aufmerksam machen, werden ca. 75% der Ovarialkarzinome erst in einem fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert. Die relative 5-Jahresüberlebensrate (5JÜR) liegt über alle Stadien bei ca. 40%. Im Stadium I ist die 5JÜR mit ca. 85-95% am höchsten und nimmt dann im Stadium IV rapide ab. Hier beträgt die 5JÜR nur noch ca. 15-20%. Das Tumorstadium bei Erstdiagnose ist damit einer der wichtigsten Prognosefaktoren beim Ovarialkarzinom.

Es konnte gezeigt werden, dass eine Prognoseverbesserung eintritt, wenn eine intraabdominelle Komplettresektion beim Ovarialkarzinom durchgeführt wird. Ganz allgemein lässt sich festhalten, dass die Therapiequalität mit Einhaltung der Therapiestandards prognosebestimmend ist. Ein weiterer unabhängiger Prognosefaktor waren in Studien das Alter und der Allgemeinzustand der Patientinnen. Auch der histologische Subtyp des Tumors hat einen Einfluss auf die Prognose beim Ovarialkarzinom. So konnte eine bessere Prognose bei serös-papillären und endometrioiden Karzinomen im Vergleich zu klarzelligen und muzinösen Tumoren gezeigt werden. Die klarzelligen und muzinösen Tumoren sprechen zudem schlechter auf eine platinhaltige Chemotherapie an.
Ein weiterer Prognosefaktor ist das histologische Grading. So ist eine gute Differenzierung mit einer besseren Prognose verbunden und vice versa.

Prophylaxe

Die effektivste Maßnahme zur Senkung des Erkrankungsrisikos und der Mortalität bei hereditärem Ovarialkarzinom ist die bilaterale Salpingo-Oophorektomie. Das Erkrankungsrisiko kann hierdurch um 80 bis > 90% gesenkt werden. Auch das Mammakarzinomrisiko kann bei diesen Patientinnen durch die Operation, wenn auch in geringerem Ausmaß, gesenkt werden. Die Leitlinie empfiehlt diese Operation Hochrisikopatientinnen mit nachgewiesener BRCA1/2-Mutation nach abgeschlossener Familienplanung anzubieten, jedoch erst nach dem 40. Lebensjahr oder 5 Jahre bevor die jüngste Frau in der Familie an einem Ovarialkarzinom erkrankte.

Hinweise

Beim Auftreten eines Ovarialkarzinoms in jungen Jahren bzw. mit familiärer Häufung der Erkrankung muss an eine genetische Prädisposition, hier ist insbesondere die BRCA1/2-Mutation zu nennen, gedacht werden. Diese erhöht nicht nur das Risiko ein Ovarialkarzinom zu entwickeln, sondern auch das Risiko für ein Mammakarzinom.

Autor: Dr. Philipp Dworschak (Arzt)

Stand: 18.09.2019

Quelle:
  1. AWMF Leitlinie. S3 Leitlinie Diagnostik, Therapie und Nachsorge maligner Ovarialtumoren AWMF Registernummer 032/0350L. Juni 2013.
     
  2. Krebs in Deutschland RKI 2012: http://www.krebsdaten.de/Krebs/DE/Content/Publikationen/Krebs_in_Deutschland/ki d_2012/kid_2012_c56.pdf?__blob=publicationFile
     
  3. Du Bois et al (2005): für die AGO-Organkommission Ovar: Ovarialkarzinom – Versorgungsstruktur und -qualität in Deutschland 2001–2004. Der Frauenarzt; 46: 60–567.
     
  4. Meindl et al (2011): Familiäres Mamma- und Ovarialkarzinom. Neue Gene, neue Therapien, neue Konzepte. Dtsch Arztebl Int; 108:323-30; DOI:10.3238/arztebl.2011.0323
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