Synonyme

Bauchspeicheldrüsenkrebs

Definition

Pankreaskarzinom

Die häufigsten malignen Neubildungen des Pankreas sind Adenokarzinome (95%). Sie entstehen durch maligne Entartung aus dem exokrinen Anteil des Pankreas. Daneben können auch Neoplasien aus den Gangzellen (zystische Tumore), den sekretproduzierenden Parenchymzellen (azinäre Tumore) sowie dem endokrinen Pankreasanteil entstehen.

Epidemiologie

Die Inzidenz des Pankreaskarzinoms in Deutschland beträgt etwa 10 von 100.000 Einwohnern. Dies entspricht etwa 15.000 Neuerkrankungen pro Jahr. Die Erkrankung tritt meist im höheren Lebensjahr zwischen dem 60. und 80. Lebensjahr auf. Männer und Frauen sind gleichermaßen betroffen. Hinter dem Kolon- und Magenkarzinom stellt das Pankreaskarzinom den dritthäufigsten Tumor des Gastrointestinaltraktes dar. Die 5-Jahresüberlebensrate ist mit 8% bei Männern und 7% bei Frauen die niedrigste Überlebensrate unter allen Krebserkrankungen in Deutschland. Diese ergibt sich unter anderem aus der späten Diagnosestellung und der frühen, aggressiven Metastasierung.

Ursachen

Die Evidenz von möglichen Risikofaktoren für die Entstehung eines exokrinen Pankreaskarzinoms ist derzeit gemäß der AWMF-Leitlinie noch unklar. Daher existiert auch keine spezifische Diätempfehlung, die zur Reduktion des Pankreaskarzinomrisikos beitragen könnte. Die Leitlinie empfiehlt aktuelle Ernährungsempfehlungen der Deutschen Gesellschaft für Ernährung zu beachten.

Insbesondere hinsichtlich der Ballaststoffzufuhr, einer erhöhten Aufnahme von Hülsenfrüchten, einer erhöhten Obst- und Gemüsezufuhr ist die Empfehlung derzeit nicht eindeutig belegt und die entsprechenden Studien teils widersprüchlich. Möglicherweise ist eine Vitamin-C-haltige Nahrungszufuhr günstig zur Reduktion des Pankreaskarzinomrisikos. Die Leitlinie bewertet die Reduktion von Fett und rotem Fleisch in der Nahrung, sowie die Auswahl cholesterinarmer Ernährung als nicht risikoreduzierend für die Entwicklung eines Pankreaskarzinoms. Der Verzehr geräucherter/gegrillter Speisen kann mit einem erhöhten Pankreaskarzinomrisiko vergesellschaftet sein.

Hingegen empfiehlt die Leitlinie den Verzicht von exzessivem Alkoholkonsum zur Verringerung des Pankreaskarzinom-Risikos.

Als weitere Risikofaktoren für die Entwicklung eines exokrinen Pankreaskarzinoms sind Rauchen und Übergewicht bekannt. Auch Verwandte ersten Grades von Pankreaskarzinompatienten haben ein erhöhtes Risiko selbst an einem Pankreaskarzinom zu erkranken. Ferner zeigen Erkrankungen wie beispielsweise das Peutz-Jeghers-Syndrom, das FAMM-Syndrom (inklusive Pankreas-Karzinom-Melanom-Syndrom) und hereditärem Mamma- und Ovarialkarzinom ein erhöhtes Risiko für ein Pankreaskarzinom. Auch eine hereditäre Pankreatitis, eine langjährige chronische Pankreatitis und ein Diabetes mellitus 2 steigern das Pankreaskarzinomrisiko.

Weitere potentielle Risikofaktoren für ein erhöhtes Pankreaskarzinomrisiko sind Pestizide, Herbizide, Fungizide, chlorierte Kohlenwasserstoffe, Chrom und Chromverbindungen, elektromagnetische Felder sowie Kraftstoffdämpfe.

Pathogenese

Die meisten Karzinome des Pankreas sind Adenokarzinome (95%). Sie haben ihren Ursprung in der malignen Entartung des exokrinen Pankreasanteils. Sie entstehen aus prämalignen Vorstufen des Epithels im Pankreasgang (pancreatic Intraepithelial Neoplasie - PANINs). Die Progression von der Dysplasie zum Adenokarzinom ist durch die Akkumulation genetischer Aberrationen gekennzeichnet. Zudem gibt es zystische Tumore, die aus den Gangzellen hervorgehen und azinäre Tumore die sich von den sekretproduzierenden Parenchymzellen des Pankreas ableiten.

Seltener gibt es auch endokrine Tumore, die aus den endokrinen Zellen der Langerhans-Zellen entstehen.

Symptome

Das Pankreaskarzinom zeigt in der Regel keine Frühsymptome.

Mögliche Symptome im Krankheitsverlauf sind Oberbauchschmerzen, die im Rahmen des Tumorprogress zunehmen, ein schmerzloser Ikterus, Übelkeit, Erbrechen, Gewichtsverlust, Appetitlosigkeit oder auch unspezifische Rückenschmerzen. Die Symptome können denen einer chronischen Pankreatitis ähneln.

Es kann ein sogenanntes Courvoisier -Zeichen, eine prellelastische schmerzlose Gallenblase mit Ikterus, auftreten. Als paraneoplastisches Syndrom kann es zu einer Hyperkoagulabilität kommen. Auch rezidivierende Thrombophlebitiden an unterschiedlichen Lokalisationen können auftreten.

Diagnostik

Eine Diagnostik, die die Diagnosestellung „Pankreaskarzinom“ erlaubt, sollte eingeleitet werden bei:

  • Neu aufgetretenen Oberbauch- und Rückenschmerzen
  • Neu aufgetretenem schmerzlosen Ikterus
  • Erstdiagnose einer akuten Pankreatitis unklarer Ätiologie bei Patienten >50

Empfohlenes Vorgehen beim Verdacht auf ein Pankreaskarzinom

Zur Abklärung des Tumorverdachts sind verschiedene Verfahren geeignet. Dazu gehören die Sonographie, Endosonographie, Multidetektor-CT, MRT mit MRCP (Magnetresonanztomographie Cholangio-Pankreatikographie) und ERCP (Endoskopisch retrograde Cholangio-Pankreatikographie).

Als erste Maßnahme sollte eine Oberbauchsonographie durchgeführt werden. Hier kann die Verdachtsdiagnose Pankreaskarzinom gestellt werden, bzw. ggf. Metastasen bereits delektiert werden.

Die beiden sensitivsten Verfahren zur Detektion eines Pankreaskarzinoms sind die Multidetektor-CT und das MRT in Kombination mit der MRCP. Auch die Endosonographie kann in erfahrener Hand sehr sensitiv sein.

Sollte eine Raumforderung im Pankreas mit diesen Methoden nachgewiesen werden, wird die Untersuchung des Tumormarkers CA19-9 empfohlen.

Sollte eine potentiell respektable karzinomverdächtige Raumforderung im Pankreas detektiert werden, sollte primär eine Resektion selbiger erfolgen. Wenn es differentialdiagnostische Hinweise gibt, die das Vorgehen ändern würden, beispielsweise Metastasenverdacht bei einem anderem Malignom in der Vorgeschichte, kann eine endosonographisch gesteuerte Biopsie gemäß der Leitlinie erfolgen. Diese sollte vorzugsweise aus einer Raumforderung erfolgen, deren Punktion das geringste Komplikationsrisiko zu haben scheint.

Bevor eine spezifische palliative Therapie durchgeführt werden kann, ist eine bioptische Diagnosesicherung obligat durchzuführen.

Präoperative Ausbreitungsdiagnostik

Zur präoperativen Ausbreitungsdiagnostik, also zur Beurteilung der lokalen Tumorausdehnung und der Resektabilität sind die Multidetektor-CT und die Endosonographie die von der Leitlinie empfohlenen Verfahren.

Zur Beurteilung der systematischen Ausbreitung stuft die Leitlinie die Abdomensonographie als obligat ein. Wenn diese keine systemische Metastasierung zeigt, muss eine abdominelle Multidetektor-Computertomographie erfolgen.

Zudem muss das Tumorstaging eine Röntgen-Thorax Untersuchung beinhalten. Fakultative Staging Untersuchungen sind das MRT sowie das Thorax-CT. Weiterhin kann eine Staging-Laparoskopie fakultativ eingesetzt werden. Diese ist insbesondere von Interesse, wenn ein exzessiv erhöhter CA19-9 Wert vorliegt, oder der Verdacht auf eine peritoneale Metastasierung vorliegt, ohne dass dies in der Bildgebung gewiesen werden konnte.

Klassifikation

Das Pankreaskarzinom kann nach TNM-Klassifikation und nach UICC (Union for International Cancer Control) eingeteilt werden.

TNM-Klassifikation

Die 8. TNM-Klassifikation aus dem Jahr 2018 nimmt folgende Einteilung vor:

  • T1: maximaler Tumordurchmesser ≤2 cm
  • T2: maximaler Tumordurchmesser ≤4 cm
  • T3: maximaler Tumordurchmesser >4cm
  • T4: Infiltration des Truncus coeliacus, der A.hepatica communis o. der A. mesenterica superior
  • N1: 1-3 regionäre Lymphknotenmetastasen
  • N2: ≥4 regionäre Lymphknotenmetastasen
  • M1: Fernmetastasen.

UICC-Stadieneinteilung

Die UICC teilt das Pankreaskarzinom in folgende Stadien ein:

  • Stadium 0: Tis (Carcinoma in situ)
  • Stadium I: T1 (IA) oder T2 (IB)
  • Stadium II: T3 (IIA) oder N1 (IIB)
  • Stadium III: T4 (Eine Zuordnung zum Stadium III ergibt sich nach der neusten TNM-Klassifikation [8. Auflage] bei jeglichem T,sobald eine N2-Situation besteht. Weiterhin muss ein M0 vorliegen. Bei M1 erfolgt wie bisher eine Einordnung in Stadium IV)
  • Stadium IV: M1.

Therapie

Das einzige potentiell kurative Therapieverfahren des Pankreaskarzinoms ist die chirurgische Therapie. Daraus ergibt sich, dass die Leitlinie die Durchführung einer ausschließlichen Chemotherapie, Radiochemotherapie oder Strahlentherapie bei Patienten mit einem resektablen Pankreaskarzinom nicht empfiehlt.

Die Leitlinie wertet die Staging-Laparoskopie bei als resektabel eingeschätzten Pankreaskarzinomen als fakultativ. Besonders bei klinischem Verdacht auf das Vorliegen einer Peritonealkarzinose oder bei Vorliegen von signifikantem Aszites kann diese Methode zur Abklärung weiterhelfen.

Das Ziel der chirurgischen Resektion beim Pankreaskarzinom sollte die R0-Resektion, also die Entfernung des Tumors im Gesunden sein. Hier besteht die größte Chance auf ein Langzeitüberleben.

Resektabilität des Primärtumors

Die chirurgische Resektion sollte unabhängig vom Alter des Patienten erfolgen. Vorliegende Komorbiditäten beispielsweise eine Leberzirrhose oder chronisch respiratorische Erkrankungen können jedoch ein Kriterium sein, bei einem Patienten auf eine Resektion zu verzichten.

Wenn Nachbarorgane vom Pankreaskarzinom infiltriert sind, kann der Tumor dennoch beispielsweise mit Hilfe einer en bloc Resektion im Gesunden resektabel sein. Wenn hingegen der Truncus coeliacus oder die Arteria mesenterica superior infiltriert sind, empfiehlt die Leitlinie keine Resektion des Primärtumors.

Anders sieht es aus, wenn venöse Gefäße infiltriert sind, beispielsweise die V. portae und/oder V. mesenterica superior oder die V.lienalis. Dies sollte gemäß der Leitlinie kein Ausschlusskriterium für eine Primärtumorresektion darstellen.

Sollten Fernmetastasen nachgewiesen sein, rät die Leitlinie von einer Resektion des Primärtumors ab.

Eine perioperative Antibiotikaprophylaxe sollte bei einer Pankreaskarzinomresektion erfolgen. Hierdurch kann das Auftreten postoperativer infektiöser Komplikationen inklusive Wundinfekte gesenkt werden.

Resektionsausmaß

Sollte ein Pankreaskopfkarzinom vorliegen, ist in der Regel eine partielle Duodenopankreatektomie mit oder ohne Pyloruserhalt indiziert. Sollte sich das Karzinom im Pankreasschwanz befinden, sollte eine Pankreaslinksresektion durchgeführt werden. Ist das Karzinom im Pankreaskorpus lokalisiert, ist in der Regel eine subtotale Pankreaslinksresektion oder ggf. eine totale Duodenopankreatektomie indiziert.
Im Rahmen der Pankreaskarzinomresektion müssen mindestens zehn regionale Lymphknoten entfernt werden.

Neoadjuvante und adjuvante Therapie des Pankreaskarzinoms außerhalb der Palliativsituation

Im UICC I-III Stadium empfiehlt die Leitlinie nach R0-Resektion des Tumors, sofern keine Kontraindikationen vorliegen, die Durchführung einer adjuvanten Chemotherapie.

Die eingesetzten Chemotherapieprotokolle sind: Gemcitabin und FU/Folinsäure (Mayo-Protokoll). Die adjuvante Chemotherapie sollte innerhalb von sechs Wochen postoperativ eingeleitet werden und die Dauer sollte gemäß der Leitlinie sechs Monate betragen.

Sollte ein R1-Resektionsstatus vorliegen, sollte eine additive Chemotherapie über sechs Monate erfolgen. Bei lokal fortgeschrittenen als inoperabel eingestuften Tumoren kann ein sequentielles Behandlungskonzept aus Chemotherapie und Strahlenchemotherapie erfolgen.

Palliative Therapie

Die palliative Chemotherapie wird von der Leitlinie bei einem metastasierten bzw. lokal fortgeschrittenen Pankreaskarzinom bei einem ECOG-Performance Status von 0-2 empfohlen.

Als Erstlinientherapie sollte Gemcitabin verwendet werden. Als Alternative kann auch eine Kombinationstherapie aus Gemcitabin und dem EGF-Rezeptortyrosinkinaseinhibitor Erlotinib beim metastasierten Pankreaskarzinom erfolgen. Da Patienten ohne erkennbare Hautreaktion nicht von Erlotinib profitieren, sollte dieser Wirkstoff bei Ausbleiben von Hautreaktionen bis zu acht Wochen nach Therapiebeginn abgesetzt werden.

Eine weitere Kombination, die von der Leitlinie bei metastasiertem Pankreaskarzinom als „kann“-Empfehlung eingestuft wurde, ist das FOLFIRINOX-Protokoll bestehend aus 5-Fluoruracil/Folinsäure, Irinotecan und Oxaliplatin.

Bei Progress unter einer Gemcitabintherapie sollte bei einem ECOG <2 eine Zweitlinientherapie mit 5-Fluoruracil und Oxaliplatin eingesetzt werden.

Nur bei symptomatischen Metastasen oder solchen mit drohender Symptomatik sollte gemäß der Leitlinie eine palliative Strahlentherapie zur Symptomkontrolle oder zur Vermeidung von durch Metastasen bedingten Komplikationen verwendet werden.

Prognose

Die Prognose des Pankreaskarzinoms ist sehr verhalten. Sie wird von einer sehr frühen lymphogenen, neurogenen und hämatogenen Dissemination der Karzinomzellen bestimmt. Die Diagnose wird in der Regel erst im fortgeschrittenen Stadium gestellt, da Frühsymptome häufig fehlen. Die relative 5-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit betrug im Jahr 2014 bei Männern 9%, bei Frauen 10%.  Es zeigt damit die niedrigsten Überlebensraten unter allen Krebserkrankungen. Die mediane Überlebenszeit nach R0 Resektion liegt ungefähr zwischen 17-28 Monaten und nach R1/2 Resektion 8-22 Monate. Die postoperative Letalität beträgt etwa 25% innerhalb des ersten Jahres. Die Prognose der endokrinen und der Zystadenokarzinome ist etwas besser.

Prophylaxe

Eine medikamentöse Prophylaxe zur Reduktion des Pankreaskarzinomrisikos ist derzeit nicht bekannt. Der Verzicht auf Nikotin kann das Pankreaskarzinomrisiko senken. Ebenso empfiehlt die Leitlinie exzessiven Alkoholkonsum zu vermeiden. Möglicherweise kann eine Vitamin-C haltige Nahrung das Pankreakarzinomrisiko reduzieren.

Autor: Dr. Philipp Dworschak (Arzt)

Stand: 28.08.2019

Quelle:
  1. AWMF Leitlinie: S3 Leitlinie zum exokrinen Pankreaskarzinom. AWMF RegistrierNr. 032/010OL.
     
  2. Beger et al (2008): Bauchspeicheldrüsenkrebs-Heilungschancen minimal. Dtsch Arztebl 105:255-62. DOI:10.3238/arztebl.2008.0255
     
  3. Doi et al (2008): Surgery versus radiochemotherapy for resectable locally invasive pancreatic cancer: final results of a randomized multi-institutional trial. Surg Today; 38:1021-8.
     
  4. Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland e, V. and K.-I. Zentrum für Krebsregisterdaten am Robert, Krebs in Deutschland 2007/2008. Gesundheitsberichterstattung
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  5. Hartwig et al (2011): Pancreatic cancer surgery in the new millennium: better prediction of outcome. Ann Surg; 254:311-9.
     
  6. Ojajarvi et al (2001): Risk of pancreatic cancer in workers exposed to chlorinated hydrocarbon solvents and related compounds: a meta-analysis. Am J Epidemiol; 153:841-50
     
  7. Wagner et al (2004): Curative resection is the single most important factor determining outcome in patients with pancreatic adenocarcinoma. Br J Surg; 91: 586-94.