Systemischer Lupus erythematodes (SLE)

Der systemische Lupus erythematodes ist eine chronisch-entzündlich Autoimmunerkrankung, die durch Vaskulitiden und Ablagerungen von Immunkomplexen charakterisiert ist.

Synonyme

Lupus erythematodes disseminatus, SLE, Erythemadodes visceralis

Definition

Rezeptor Zellmembran

Der systemische Lupus erythematodes wird zu den Kollagenosen gezählt. Er ist eine Autoimmunerkrankung und kann theoretisch jedes Organ und Organsystem betreffen. Die Erkrankung ist gekennzeichnet durch die Bildung von Autoantikörpern gegen Zellkernbestandteile. Der Verlauf der Erkrankung kann akut oder subakut sein. Meist ist er jedoch chronisch rezidivierend.

Epidemiologie

Die Prävalenz der Erkrankung liegt bei etwa 30-50 Fällen/100.000 Einwohner in Europa. Der systemische Lupus erythematodes tritt weltweit auf. Die Prävalenz ist jedoch bei Afrikanern, Afroamerikanern und Lateinamerikanern am höchsten. Der systemische Lupus erythematodes betrifft viermal häufiger Frauen als Männer (in Deutschland). Die Erkrankung manifestiert sich häufig zwischen dem 20. und 40. Lebensjahr.

Ursachen

Die Ätiologie der Erkrankung ist unbekannt. Am ehesten scheint eine multifaktorielle Genese vorzuliegen.

Man vermutet, dass genetische und hormonelle Faktoren, z.B. Östrogene, eine Rolle spielen. Zudem scheint eine gestörte Immunregulation (z.B. eine T-Zell gesteuerte B-Zell Aktivierung) vorzuliegen. Auch die Beteiligung von Umweltfaktoren, beispielsweise Infektionen (z.B. Epstein-Barr-Virus) und UV-Licht-Expositionen, an der Ätiologie der Erkrankung werden diskutiert. Auch Nikotinabusus begünstigt die Manifestation und Aktivität des SLE.

Pathogenese

Bei SLE-Patienten konnte gezeigt werden, dass durch vermehrte Apoptose und Clearance-Defekte von apoptotischem Material und Immunkomplexen vermehrt Kernproteine anfallen. Die Immunkomplexe, die sich aus den Autoantikörpern und den DNA bzw. Ribonukleoproteinen mit RNA bilden, binden an Toll-like Rezeptoren auf dendritischen Zellen und Monozyten und führen zur Bildung von Interferon-alpha. Es kommt zu einer B-Zell-Hyperaktivität, die die Produktion verschiedener Autoantikörper steigert.

Zudem können die Immunkomplexe eine Glomerulonephritis induzieren, indem sie an die Basalmembran in den Nieren binden und dort u.a. zu einer Aktivierung des Komplementsystems führen.

Symptome

Der systemische Lupus erythematodes geht mit Allgemeinsymptomen wie Fieber, Müdigkeit und Gewichtsverlust einher. Insbesondere initial sind die Erstsymptome unspezifisch. Bei 95% der Patienten ist zudem der Bewegungsapparat von der Erkrankung betroffen. Dieses äußert sich in Arthralgien, Myalgien und nicht erosiver Arthritis. Von den chronisch-rezidivierenden Arthritiden sind insbesondere die Fingergelenke betroffen. Dies kann in Gelenkdeformierungen münden. Zudem liegt in rund 80% der Fälle ein Hautbefall vor. Dieser führt zum Auftreten einer Photosensitivität und in 50% der Fälle zum charakteristischen Schmetterlingserythem.

Zudem kann das Nervensystem befallen sein. Die Patienten zeigen dann beispielsweise kognitive Veränderungen, Psychosen und auch Kopfschmerzen. Eine Lungenbeteiligung kann zu Pleuritis mit rezidivierenden Pleuraergüssen führen. Auch das Herz kann befallen sein, welches sich beispielsweise in einer Perikarditis und einer Koronararteriitis äußern kann. Eine frühzeitige Arteriosklerose kann bei SLE-Patienten auftreten und zählt mit den zugehörigen Komplikationen zu den Haupttodesursachen der SLE.

Auch die Niere kann im Rahmen einer Lupusnephritis, einer Glomerulonephritis mit Proteinurie und Erythrozyturie, von der Erkrankung betroffen sein. Etwa 50% der Patienten weisen eine Nierenbeteiligung auf. Gastrointestinal kann eine Krankheitsbeteiligung zu Übelkeit, Diarrhoe, Cheilitis, Ösophagitis etc. führen. Zudem kann eine Augenbeteiligung beispielsweise mit einem Sicca-Syndrom und einer Konjunktivitis einhergehen.

Diagnostik

Zu Beginn der Diagnostik steht die Anamnese und körperliche Untersuchung des Patienten. Die Diagnose basiert auf den charakteristischen klinischen Symptomen an Haut, Gelenken etc. und auf serologischen Parametern. Bei Verdacht auf eine SLE sollte zunächst ein Screeninglabor erfolgen. Dieses umfasst eine BSG, CRP, Differentialblutbild, Nierenparameter wie Serumkreatinin, Urinstatus und -sediment sowie die antinukleären Antikörper (ANA). Fast alle Lupus-Patienten weisen erhöhte ANA auf, jedoch auch viele gesunde Menschen.

Daher müssen weitere Kriterien beachtet werden um die Diagnose eines SLE sicher stellen zu können. Zur Verfügung stehen hierfür die sogenannten ACR (American College of Rheumatology)/EULAR (European League Against Rheumatism)-Kriterien. Vier der 11 Kriterien sind erforderlich. Zudem existiert die SLICC (Systemic Lupus International Collaborating Clinics)-Klassifikation. Zur Erfüllung der SLICC-Kriterien müssen vier Kriterien (mindestens ein klinisches und ein immunologisches) vorliegen oder die histologische Diagnose einer Lupus-Nephritis bei positivem ANA oder positivem dsDNS-Antikörper-Nachweis. Die 17-SLICC Kriterien umfassen klinische Kriterien und immunologische Kriterien. Zu den klinischen Kriterien zählen unter anderem orale Ulzera, nicht vernarbende Alopezie, akuter kutaner Lupus erythematodes inklusive des Schmetterlingserythems und eine Synovitis von > 2 Gelenken. Zu den immunologischen Kriterien werden beispielsweise die ANA-Titer oberhalb des Laborreferenzwertes, das Vorhandensein von anti-dsDNA-Antikörpern, anti-Sm-Antikörpern und anti-Phospholipid-Antikörper gezählt.

Eine über eine Biopsie festgestellte Entzündung der Niere spricht sehr für einen SLE. Zudem ist zu beachten, dass die Kriterien nur gezählt werden dürfen, wenn  dafür keine bessere Erklärung gefunden werden kann als der SLE.

Es werden derzeit beide Klassifikationen parallel angewendet.

Die weitere Diagnostik des SLE sollte symptomorientiert erfolgen und fachübergreifend Spezialisten der entsprechenden Disziplin einbinden.

Komorbiditäten

Bei einem SLE können diverse Komorbiditäten auftreten. Dazu zählen insbesondere das Antiphosphoilipidsyndrom, infektiöse Erkrankungen  und kardiovaskuläre Erkrankungen.

Therapie

Eine kausale Therapie gibt es nicht. Die Hauptziele der SLE-Therapie sind das Überleben der Patienten zu erhöhen, Organschäden zu vermeiden und die Lebensqualität zu verbessern.

Es sollte möglichst eine Remission oder zumindest geringe Krankheitsaktivität angestrebt werden, die in der Regel durch die geringstmögliche Glukokortikoid-Dosis erreicht werden kann. Entsprechend des Schweregrades der jeweiligen Organbeteiligung sollten die entsprechenden laufenden Therapien (Glukokortikoide, immunmodulierende Substanzen) durch Dosiserhöhung oder Änderung der Wirkstoffe oder durch Hinzufügen neuer Medikamente angepasst werden.

Allgemeine medikamentöse Therapie

Es stehen verschiedene Medikamente in der SLE-Therapie zur Verfügung.

Hydroxychloroquin

Sofern keine Kontraindikationen vorliegen, empfiehlt die EULAR die Verwendung von Hydroxychloroquin (HCQ) bei allen SLE-Patienten. Die Langzeit-Anwendung von HCQ kann mit retinaler Toxizität einhergehen. Es sollten daher sowohl vor Aufnahme der Therapie, als auch nach 5 Jahren und danach jährlich augenärztliche Kontrollen erfolgen. Um die Toxizität möglichst gering zu halten sollte eine Gesamttagesdosis von 5mg/kg Körpergewicht nicht überschritten werden.

Glucocorticoide

Je nach Schwere der Organbeteiligung sollten unterschiedliche Dosierungen und Applikationsformen gewählt werden. Eine Stoßtherapie mittels 250-1000 mg Methylprednisolon i.v. verspricht einen unmittelbaren therapeutischen Effekt und erlaubt es mit einer gering dosierten oralen Glucocorticoidtherapie zu starten.
Als Erhaltungstherapie empfiehlt die EULAR <7,5mg/Tag (Prednisone-Äquivalent) oder, falls möglich, diese gar zu beenden. Eine Initiierung einer immunmodulatorischen Therapie kann eine Beendigung der Glukokortkoidtherapie beschleunigen.

Immunsuppressive Therapie

Bei Patienten, die nicht auf eine HCQ-Therapie ansprechen (alleine oder in Kombination mit Glukokortikoiden) oder Patienten, bei denen die Glukokortikoidtherapie nicht auf zur Erhaltungstherapie akzeptable Dosierungen gesenkt werden kann, sollte eine immunmodulatorische Therapie evaluiert werden.

Zur Verfügung stehen hierfür in der SLE-Therapie Methotrexat, Azathioprin oder Mycophenolat. Cyclophosphamid kann sowohl bei drohenden schweren Organschäden oder lebensbedrohlichen SLE-Verläufen und auch als Rescue-Therapie bei Patienten, die auf kein anderes immunsuppressives Medikament ansprechen, eingesetzt werden.

Biologika

Bei Patienten, bei denen sowohl eine HCQ-Therapie als auch eine immunmodulatorische Therapie keinen ausreichenden Therapieerfolg erzielen konnte, kann eine add-on-Therapie mittels Belimumab in Erwägung gezogen werden.

Bei Organ-bedrohenden therapierefraktären Patienten oder wenn Intoleranzen/Kontraindikationen auf die standardmäßig verwendeten immunmodulatorischen Substanzen vorliegen, kann eine Therapie mit Rituximab evaluiert werden.

Organspezifische Therapien

Hautbeteiligung

Die Erstlinientherapie bei Hautbeteiligung umfasst topische Präparate (Calcineurininhibitoren, Antimalariamedikamente [HCQ, Quinacrine] und/oder systemische Glukokortikoide). Bei nicht-ausreichendem Therapieansprechen kann zudem Methotrexat, Retinoide, Dapson oder Mycophenolat zur Therapie hinzugefügt werden.

Neuropsychiatrische Beteiligung

Bei neuropsychiatrischer Beteiligung des SLE empfiehlt die EULAR die Verwendung von Glukokortikoiden/Immunsuppressiva und antithrombozytärer/antikoagulativer Therapie bei atherothrombotischen Manifestationen.

Hämatologische Beteiligung

Die akut-Therapie des SLE bei hämatologischer Beteiligung (z.B. Thrombozytopenie und Autoimmun-hämolytische Anämie) umfasst die Hochdosis-Glukokortikoid-Therapie und/oder intravenöser Immunglobulin G-Gabe.

Zur Erhaltungstherapie können immunsuppressive Medikamente wie Myciophenolat, Azathioprin oder Cyclosporin verwendet werden. Therapierefraktäre Fälle können mit Rituximab oder Cyclophosphamid therapiert werden.

Nierenbeteiligung

Für ein optimales Therapieoutcome ist es wichtig, frühe Zeichen der Nierenbeteiligung zu erkennen. Als initiale Therapie wird bei der Nierenbeteiligung Mycophenolat oder niedrig-dosiertes intravenöses Cyclophosphamid von der EULAR empfohlen. Bei Patienten mit einem hohen Risiko des Nierenversagens sollte ein ähnliches Therapieregime verwendet werden mit der Änderung, dass Cyclophosphamid hochdosiert intravenös eingesetzt werden kann. Zur Erhaltungstherapie können Mycophenolat oder Azathioprin eingesetzt werden. Bei schwerem nephrotischem Syndrom oder inkomplettem Ansprechen auf die Therapie kann Mycophenolat mit niedrig-dosierten Calcineurininhobitoren kombiniert werden.

Infektionen

SLE-Patienten weisen eine erhöhte Infektionsanfälligkeit auf. Hierzu tragen mehrere Faktoren bei: Zum einen ergeben sich immunsuppressive Zustände aus der medikamentösen Therapie (z.B. mit Glukokortikoiden) und zum anderen aus hoher Krankheitsaktivität, schwerer Leukozytopenie und der Anwesenheit einer Nierenbeteiligung (±Hypogammaglobulinämie beim nephrotischen Syndrom).

Den SLE-Patienten sollte empfohlen werden, sich entsprechend der EULAR-Empfehlungen impfen zu lassen. Dazu gehören beispielsweise Grippeimpfungen und Impfungen gegen Pneumokokken. Der Impfschutz bei SLE sollte regelmäßig überprüft und aktualisiert werden. Zudem ist es entscheidend, bei SLE-Patienten eine Sepsis zeitnah zu diagnostizieren und die Therapie zu initiieren.

Prognose

Der SLE ist eine chronische Autoimmunerkrankung. Er verläuft individuell variabel, meist insbesondere initial schubweise. In der Regel lässt die Intensität im Laufe der Jahre nach und die Schübe werden seltener und weniger stark. In den letzten Jahren hat sich die Lebenserwartung der Patienten deutlich gesteigert und die 5-Jahresüberlebensrate liegt aktuell bei >90%.  Die häufigsten Komplikationen des SLE sind Herz- und Gefäßerkrankungen. Eine Nieren- oder ZNS-Beteiligung der Erkrankung gilt als prognostisch besonders ungünstig.

Sonnenlicht kann einen SLE aktivieren. Daher wird ein konsequenter Sonnenschutz (UV-Schutz) empfohlen.

Prophylaxe

Prophylaktische Maßnahmen für SLE-Patienten zur Reduktion einer Aktivierung der Erkrankung beinhalten Lichtschutz, Rauchabstinenz und Meiden auslösender Medikamente wie beispielsweise Hydralazin und TNF alpha-Antagonisten.

Autor: Dr. Philipp Dworschak (Arzt)

Stand: 22.08.2019

Quelle:
  1. Fanouriakis et al (2019): 2019 update of the EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis.;78:736-745. doi:10.1136/annrheumdis-2019-215089
     
  2. Kuhn et al (2015): Diagnostik und Therapie des systemischen Lupus erythematodes. Dtsch Arztebl Int. 112:423-32. DOI: 10.3238/arztebl.2015.0423
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