Erhöhtes Risiko für Wirbelkörperfrakturen nach Absetzen von Denosumab

Nach dem Absetzen von Denosumab kann ein Knochendichteverlust mit einem erhöhten Risiko von Wirbelkörperfrakturen und anderen Knochenbrüchen einhergehen.

Älterer Herr hat Rückenschmerzen

Die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) weist aktuell noch einmal auf das erhöhte Risiko von Frakturen nach dem Absetzen von Denosumab hin. Grund dafür ist der schnelle Knochendichteverlust nach dem Absetzen des monoklonalen Antikörpers. Noch gibt es keine einheitlichen Therapiestrategien, wie mit dieser Erkenntnis in der Praxis umgegangen werden sollte. Möglicherweise wirken andere antiresorptive Arzneimittel wie Bisphosphonate frakturpräventiv. Augenscheinlich sprechen aber nicht alle Patienten in dieser Situation darauf an. Ein Positionspapier der European Calcifield Tissue Society empfiehlt nach 5 Jahren eine erneute Evaluation der Risikolage von mit Denosumab behandelten Patienten. Bei hohem Frakturrisiko sollte die Behandlung weitergeführt oder auf eine alternative Therapie umgestellt werden. Bei niedrigem Frakturrisiko wäre eine Beendigung der Denosumab-Gabe zu erwägen, anschließend könnte eine Gabe von Bisphosphonaten hilfreich sein.

Denosumab vermindert Knochenresorption

Denosumab ist ein humaner monoklonaler IgG2-anti-RANKL-Antikörper (Handelsnamen PROLIA und XGEVA der Firma Amgen). Der Wirkstoff bindet an das membrangebundene Zytokin RANKL (Receptor Activator of Nuclear Factor-Kappa B Ligand) auf der Oberfläche von Osteoklasten sowie an frei zirkulierendem RANKL. RANKL gilt als Signaltransduktor zwischen Osteoblasten und Osteoklasten und ist ein primärer Mediator des Knochenabbaus. Durch Denosumab kann RANKL nicht mehr an seinen eigentlichen RANK-Rezeptor auf der Osteoklastenoberfläche und deren Vorläuferzellen binden. So bleibt die Stimulation von Bildung, Funktion und Überleben der Osteoklasten aus. Denosumab führt also zu einer verminderten Knochenresorption im kortikalen und im trabekulären Knochen.

Nach Absetzen der Behandlung schneller Knochendichteverlust

Denosumab ist in niedriger Dosierung zur Behandlung der Osteoporose bei postmenopausalen Frauen mit erhöhtem Frakturrisiko sowie zur Behandlung von Knochenschwund im Zusammenhang mit Hormonablation bei Männern mit Prostatakarzinom und erhöhtem Frakturrisiko zugelassen. In einer höheren Dosierung wird der monoklonale Antikörper zur Prävention von skelettbezogenen Komplikationen bei Erwachsenen mit Knochenmetastasen aufgrund solider Tumoren eingesetzt. Die Wirksamkeit von Denosumab ist für diese Indikationen gut dokumentiert. Jedoch führt eine Beendigung der Behandlung relativ rasch zu einem Knochendichteverlust – vergleichbar wie zu Beginn der Therapie. Ganz anders sieht das bei Bisphosphonaten aus. Hier bleibt die Knochendichte erhaltende Wirksamkeit aufgrund der längeren Verweildauer im Knochengewebe noch Jahre nach Therapieende erhalten. Aus diesem Grund werden für Bisphophonate auch immer wieder individuelle Therapiepausen über mehrere Jahre diskutiert.

Fallbericht Wirbelkörperfraktur

Die AkdÄ informiert über einen ihr gemeldeten Fall einer 62-jährigen Patientin, die von 2014 bis 2016 wegen postmenopausaler Osteoporose Denosumab erhielt. Die Gründe für den Behandlungsabbruch nach zwei Jahren sind nicht bekannt. Etwa ein Jahr nach der letzten Denosumab-Injektion erfolgte eine Klinikeinweisung wegen starker Rückenschmerzen, die auf eine ambulante analgetische Behandlung nur unzureichend angesprochen hatten. In der Bildgebung zeigten sich mehrere neu hinzugekommene Sinterungsfrakturen der Brust- und Lendenwirbelsäule. Die Marker für Knochenumbau (knochenspezifische alkalische Phosphatase und Tartrat-resistente Saure Phosphatase TRAP 5b) waren deutlich erhöht. Es gab keine Hinweise auf eine sekundäre tumorassoziierte Osteoporose, ein Plasmozytom oder Hyperparathyreoidismus. Der 1,25-Dihydroxy-Vitamin-D3-Spiegel war mit 19 ng/l leicht erniedrigt (Normwert 25–86,5 ng/l). Therapeutisch wurde eine antiresorptive Medikation mit Zoledronsäure begonnen. Neben einer analgetischen Behandlung wurden Kalzium und Vitamin D3 substituiert. Zusätzlich erhielt die Patientin eine angepasste Rückenorthese. Die meldenden Ärzte gingen bei den multiplen Wirbelkörperfrakturen von einem Rebound-Effekt nach Absetzen von Denosumab aus.

Rebound-Effekt nach Absetzen von Denosumab

Möglicherweise ist ein Rebound-Effekt im Sinne einer überschießenden Gegenreaktion für das Auftreten multipler Frakturen nach Absetzen von Denosumab verantwortlich. Dies würde bedeuten, dass die Knochendichte nach Beendigung der Behandlung innerhalb eines bestimmten Zeitintervalls unter den Ausgangswert vor Beginn der Denosumab-Gabe sinkt. Damit würde sich das erhöhte Frakturrisiko im Gegensatz zu therapienaiven Patienten erklären. Eine Auswertung von 24 Fallberichten kam zu dem Ergebnis, dass das Fraktur-Risiko im Zeitraum von 8 bis 16 Monaten nach der letzten Denosumab-Gabe am höchsten ist. Eine kleinere Untersuchung lässt vermuten, dass die Aktivität der Osteoklasten bei Patientinnen mit osteoporotischen Frakturen nach Beendigung der Denosumab-Therapie tatsächlich gegenüber therapienaiven Patientinnen mit Frakturen erhöht ist. Auch der Hersteller versandte im Dezember 2016 an Ärzte in der Schweiz einen Informationsbrief, dass in den klinischen Studien zu Denosumab bei einigen Patientinnen der Knochendichtewert nach Absetzen des monoklonalen Antikörpers unter den Ausgangswert vor Behandlungsbeginn abgesunken ist.

Fazit und Empfehlungen der AkdÄ

Trotz der Erkenntnisse gibt es keine einheitlichen Empfehlungen, wie mit dem erhöhten Fraktur-Risiko nach Absetzen von Denosumab in der Praxis umzugehen ist. Zudem ist unklar, ob der Knochendichtewert auf den vor Behandlungsbeginn zurückfällt oder es sogar zu einer überschießenden Gegenreaktion in Form eines Rebound-Effekts mit einem gesteigerten Knochenabbau kommt. Auf jeden Fall aber muss das erhöhte Frakturrisiko nach dem Absetzen von Denosumab bedacht werden. Die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft empfiehlt, die Knochendichte im Verlauf zu überprüfen und gegebenenfalls eine antiresorptive Therapie mit Bisphosphonaten in Betracht zu ziehen. Zur Therapie bei Osteoporose sind orale Bisphosphonate wie Alendronsäure Mittel der Wahl. Vor einer Behandlung mit Denosumab sollte die derzeit noch unklare Situation hinsichtlich des Vorgehens bei Beendigung der Therapie berücksichtigt und die Patienten entsprechend aufgeklärt werden.

Wie so oft, sind weitere Studien und Untersuchungen erforderlich. Denn nur, wenn wir die Ursache des Knochendichteverlusts kennen, sind einheitliche effektive Gegenmaßnahmen möglich. Die Zukunft wird es zeigen.

Autor: Dr. Christian Kretschmer (Arzt)

Stand: 07.12.2017

Quelle:

Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ)

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