Glutamin-Deprivation tötet Karzinomzellen nicht ab

Positive Glutamin-Deprivations-Experimenten mit genetisch manipulierten Zellkulturen scheinen beim Menschen nicht reproduzierbar zu sein.

Glutamin-Deprivation tötet Karzinomzellen nicht ab

Zu diesem Schluss kommen Wissenschaftler unter der Leitung von Professor Dr. Martin Eilers vom Biozentrum der Universität Würzburg und Dr. Stefan Kempa vom Max-Delbrück-Zentrum für Molekulare Medizin in Berlin. Im Fachmagazin EMBO (2017; DOI: 10.15252/embj.201796662) publizieren sie, warum ein Glutamin-Entzug natürliche Krebszellen nicht abtötet.

Maligne Zellen haben häufig einen erhöhten Bedarf an Glutamin. Einige können ohne Glutamin gar nicht überleben. Theoretisch müsste also eine Drosselung dieser Aminosäure Krebszellen erheblich schaden und den Tumor verschwinden lassen. Die Glutamin-Deprivation gilt bislang bei vielen Forschern daher als zukunftsweisende und erfolgversprechende Option in der onkologischen Therapie. Unterstützt wurde diese Überlegung durch Untersuchungsreihen an genetisch manipulierten, den Transkriptionsfaktor c-MYC überexprimierenden Zellkulturen. Entzog man diesen Kulturen Glutamin, starben sie ab. Eilers und Kempa zufolge kann dieser Erfolg aber nicht auf natürliche Krebszellen übertragen werden. Die Glutamin-Deprivation verzögere zwar das Wachstum von Krebszellen, töte diese aber nicht ab. In der Tumor-Behandlung bedeute das sogar ein erhöhtes Rezidiv-Risiko.

Glutamin-Entzug tötet Darmkrebszellen nicht ab

Der Transkriptionsfaktor c-MYC wird durch Glutamin reguliert. Er steuert Proliferation, Wachstum und Apoptose von Zellen. In malignen Zellen entgleist diese zentrale Regulation. Entzieht man diesen Zellkulturen Glutamin, sollen sie absterben. Das funktioniert experimentell bei genetisch manipulierten Zellkulturen, die zu viel c-MYC bilden. Die Teams von Eilers und Kempa untersuchten, ob dieser Erfolg an menschlichen Darmkrebszellen verifizierbar ist. Sie wählten Darmkrebszellen, weil diese von Natur aus große Mengen an c-MYC produzieren.

Die Ergebnisse der Untersuchungen waren ernüchternd. Der Entzug von Glutamin tötet natürliche Darmkrebszellen nicht ab. Sie werden lediglich in ihrem Wachstum gebremst. Die malignen Zellen verharren gewissermaßen in einer Zellteilungsphase. Sobald sie aber in die Wachstumsphase zurückkehren, wächst das Karzinom erneut. Zudem stellten die Wissenschaftler fest, dass sich die Regulation der c-MYC-Produktion in verschiedenen Zelltypen unterscheidet.

c-MYC in manipulierten und menschlichen Krebszellen

Im Gegensatz zu genmanipulierten Zellkulturen verändert sich die c-MYC-Produktion in natürlichen Darmkrebszellen nicht glutaminabhängig. Eilers erläutert: „Im genetisch veränderten Zellkultursystem bleibt c-MYC immer auf einem hohen Level, während es bei den natürlichen Darmkrebszellen herunterreguliert wird, sobald Glutamin knapp wird.“ Demnach könnte also geschlussfolgert werden, dass c-MYC bedeutend für das Zellsterben maligner Tumore ist. Die Forscher nahmen deshalb die Rolle von c-MYC und Glutamin genauer unter die Lupe.

Transkriptionsfaktor c-MYC und Glutamin

Glutamin ist ein wichtiges Schlüsselelement im Zellstoffwechsel. So wird die Aminosäure unter anderem für die Produktion von Nukleotiden zur Bildung von DNA und RNA benötigt. Je weniger Glutamin vorhanden ist, umso geringer ist die Menge an Nukleotiden. In Folge sinkt auch der c-MYC-Spiegel. c-MYC wiederum steuert die Aktivität zahlreicher Gene. Ein Abfall der c-MYC-Konzentration bedeutet also ebenfalls eine Reduktion der Genaktivität. Kempa erklärt: „Unsere Ergebnisse legen nahe, dass c-MYC die Verfügbarkeit von Nukleotiden mit der Transkription koppelt. Das ist äußerst sinnvoll. Die Zelle versucht gar nicht erst, RNA zu produzieren, wenn die Grundbausteine dafür fehlen.“ Diese Kopplung funktioniert aber nur in natürlichen Krebszellen und nicht in genmanipulierten Zellkulturen bisheriger Experimente, bei denen Zellen die erhöhte c-MYC-Konzentration von außen aufoktroyiert wurde.

Ursache der Fehl-Bewertung einer Glutamin-Deprivation in genmanipulierten Zellkulturen

Bisherige Untersuchungen einer therapeutischen Glutamin-Deprivation fanden bisher nur mit Zellkulturen statt, denen eine gesteigerte Bildung von c-MYC aufgezwungen wurde. In diesen Kulturen beeinflusst der Glutamin-Entzug die Transkription jedoch nicht. Sie läuft auch mit einer verminderten Menge an Nukleotiden weiter. Das hat vermutlich Fehlsteuerungen zur Folge, die zum Tod der Zelle führen. Eilers abschließend dazu: „Die Glutaminsucht von Krebszellen wurde vorwiegend in solchen [genmanipulierten] Zellkultursystemen analysiert. Darum hat man das therapeutische Potenzial des Glutaminentzugs bisher vermutlich falsch bewertet.“


Datum: 18.04.2017

Autor: Dr. Christian Kretschmer (Arzt)

Quelle: EMBOpress, Universität Würzburg