Neue Wirkung entdeckt: Imiquimod aktiviert NLRP3-Inflammasom

Ein Team der Technischen Universität München (TUM) hat einen weiteren Wirkmechanismus von Imiquimod entdeckt. Demnach aktiviert der Immunmodulator neben dem Toll-like-Rezeptor 7 auch den Proteinkomplex NLRP3-Inflammasom.

Mikroskopieren

Der Immunmodulator Imiquimod wird bereits seit 1997 erfolgreich gegen Hautveränderungen, insbesondere Hautkrebs, eingesetzt. Dazu gehören äußerliche Feigwarzen (Condylomata acuminata) im Genital- und Perianalbereich, kleine superfizielle Basalzellkarzinome und klinisch typische, nicht hyperkeratotische, nicht hypertrophe aktinische Keratosen im Gesicht oder auf der Kopfhaut. Bislang kannte man jedoch nur einen Teilbereich seines Wirkmechanismus, nämlich die Aktivierung des Toll-like-Rezeptors 7 (TLR7). In Folge wurden Zytokine wie Interferon-alpha (IFNα) ausgeschüttet, die antiviral und antitumoral wirken. Über einen autokrinen Mechanismus werden plasmazytoide dendritische Zellen (pDCs) stimuliert, um zytolytische Moleküle freizusetzen. Diese führen letztendlich zum Absterben der maligne veränderten Zellen. Imiquimod aktiviert also das dermale Immunsystem und unterstützt es bei der Bekämpfung von Viren und Tumoren. Zudem beeinflusst Imiquimod direkt das Wachstum von Krebszellen.

Privatdozent Dr. Olaf Groß, Gruppenleiter am Institut für Klinische Chemie und Pathobiochemie der TUM, und sein Team entschlüsselten nun einen weiteren molekularen Wirkmechanismus von Imiquimod: die Aktivierung des Proteinkomplexes NLRP3-Inflammasom durch Eingriff in die Atmungskette. Die Forschungsergebnisse wurden jetzt im Fachmagazin „Immunity“ veröffentlicht.

Imiquimod hemmt die Zellatmung

Wie die Münchner Wissenschaftler herausfanden, greift Imiquimod auch in die Atmungskette der Mitochondrien ein. Damit werde die ATP-Produktion unterbunden und aggressive Sauerstoffradikale freigesetzt, so Dr. Ritu Mishra, eine der beiden Erstautorinnen der Studie. Sie erläutert: „Imiquimod sorgt dafür, dass besonders viele Radikale freigesetzt werden. Anders als bei anderen Substanzen, die in die Atmungskette eingreifen, aber weniger Radikale erzeugen, wird hier eine Schwelle überschritten, die es möglich macht, dass NLRP3 aktiviert wird.“ Das NLRP3-Inflammasom ist ein cytosolischer Proteinkomplex in Makrophagen und neutrophilen Granulozyten, der an der Beseitigung von Fremdstoffen und der Apoptose entarteter Zellen beteiligt ist.

In einer laufenden Nachfolgearbeit untersucht das Team von Olaf Groß, ob der Eingriff in die Zellatmung ebenfalls für die direkt hemmende Wirkung von Imiquimod auf das Wachstum von Krebszellen verantwortlich ist.

Auswirkungen auf andere Erkrankungen

Die neuen Erkenntnisse zur Wirkweise von Imiquimod könnten sich auch positiv auf die Therapie anderer Erkrankungen auswirken. Dr. Christina J. Groß, die zweite Erstautorin der Studie: „Es herrscht allgemein großes Interesse an der Entwicklung von neuen Medikamenten, die NLRP3 hemmen und damit Entzündungen unterdrücken. Wir hoffen, dass unsere Forschung dazu beiträgt, dass Medikamente entwickelt werden können, die die gefährliche Hyperaktivierung des NLRP3-Inflammasoms verhindern, wie sie bei Erkrankungen wie Gicht und Multipler Sklerose auftritt.“

Bei Gicht und Pseudogicht beispielsweise ist die erhöhte Ausfällung von Harnsäure- bzw. Kalziumpyrophosphatkristallen ein starker Aktivator von NLRP3. Weitere NLRP3-hyperaktivierende Substanzen sind Silizium- und Asbeststaub als Auslöser von Silikose oder Asbestose. Auch bei der Alzheimer Erkrankung sollen NLRP3-vermittelte Entzündungsprozesse eine pathogenetische Rolle spielen.

Autor: Redaktion Gelbe Liste

Stand: 07.11.2016

Quelle:

Technische Universität München

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