Neue Kaliumbinder zur Therapie von Hyperkaliämie

Hyperkaliämie gehört zu den häufigsten Elektrolytstörungen und stellt insbesondere bei polymedizierten Patienten eine Herausforderung dar. Eine frühzeitige therapeutische Intervention kann eine hyperkaliämische Entgleisung verhindern. Ob neue Kaliumbinder die Lösung sind, bleibt aber abzuwarten.

Blutbild

Nicht selten benötigen Patienten Medikamente, die als unerwünschte Wirkung die Kaliumkonzentration beeinflussen. Dazu gehören vor allem kaliumsteigernde Arzneimittel wie ACE-Hemmer, Sartane und Betablocker sowie kaliumsparende Diuretika. Da mit zunehmender Dosis auch der Kaliumspiegel steigt, ist die Dosistitration limitiert.

Neue Kaliumsenker sollen das Management  von akuten und insbesondere chronischen Hyperkaliämien infolge von medikamentös bedingten hyperkaliämischen Nebenwirkungen verbessern. Mit einer kaliumsenkenden Komedikation könnten lebensbedrohliche Komplikationen und kostenintensive Klinikaufenthalte möglicherweise vermieden werden. Der Einsatz dieser Kaliumbinder ist aber nicht unstrittig.

Hyperkaliämie

Hyperkaliämie ist eine der häufigsten Elektrolytstörungen. Milde und moderate Hyperkaliämien können häufig in der Praxis korrigiert werden. Stark erhöhte Kaliumspiegel sind hingegen lebensbedrohlich und erfordern einen klinischen Aufenthalt. Im Vordergrund dieser Problematik stehen Patienten mit chronischer Nierenfunktionseinschränkung, Myokardinsuffizienz und Diabetes mellitus. 40 bis 50% aller Patienten mit chronischer Nierenerkrankung haben bereits eine Hyperkaliämie. Diese würde sich weiter verschlechtern, wenn eine höhere Dosis der kardiovaskulär- und renal-wirksamen Arzneimittel erforderlich wäre, um etwaige Symptome zufriedenstellend zu behandeln. Dann muss überlegt werden, wirksame, eigentlich erforderliche Arzneimittel wegen ihrer kaliumsteigernden Nebenwirkung nicht weiter zu erhöhen oder abzusetzen oder aber eine Dosissteigerung der kardio- und nephroprotektiven Therapie zu Lasten weiterer kaliumspiegelsenkender Medikamente zu ermöglichen.

Neuer Kaliumbinder Patiromer

Ein relativ neu zugelassener Kaliumbinder ist Patiromer. Mit dem im April 2018 auf den Markt eingeführten Medikament Veltassa stieg die Hoffnung, mehr RAS-blockierende Blutdrucksenker in höherer Dosierung sowie hochdosierte Aldosteronantagonisten bei Herzinsuffizienz einsetzen zu können, ohne dass es zu schwerer Hyperkaliämie kommt.

Das nicht-resorbierbare Polymer bindet Kalium enteral im Austausch gegen Kalzium. Mit einer Wirkung ist nach etwa sieben Stunden zu rechnen. Die maximale Wirksamkeit wird nach 48 Stunden erreicht. Untersuchungen wie die OPAL-HK-, PEARL-HF- und AMETHYST-DN-Studie bestätigen den kaliumsenkenden Effekt von Patiromer.

Studienlage

An der OPAL-HK-Phase-III-Studie nahmen 243 Patienten mit milder bis schwerer chronischer Nierenkrankheit (CKD III, IV) und einer Hyperkaliämie zwischen 5,1 und 6,5 mmol/l teil. Diese wurden mit RAS-Inhibitoren und Patiromer (8,4 bzw. 16,8 g Veltassa) behandelt. Nach vierwöchiger Beobachtungszeit sank die Serumkaliumkonzentration um 1 mmol/l (95%-KI: 1,07–0,95; p < 0,001). 76% der Probanden erreichten den vorher festgelegten Zielbereich von 3,8 bis < 5,1 mmol/l. Infolge konnte die Behandlung mit RAS-Inhibitoren fortgeführt werden.

In der PEARL-HF-Studie (105 Probanden) wurde der kaliumsenkende Effekt von Patiromer während einer Behandlung mit dem Aldosteron-Antagonisten Spironolacton bestätigt. Ab Tag 3 nahmen die Serum-Kaliumwerte bei den mit Patiromer behandelten Patienten deutlich ab. Am Ende der Therapie zeigte sich im Vergleich zu Placebo eine signifikante Reduktion der Serum-Kaliumwerte um minus 0,45 mmol/l (p = 0,001).

Schwerpunkte der AMETHYST-DN-Studie (306 Probanden) waren die optimale Patiromer-Dosis und das Risiko unerwünschter Arzneimittelwirkungen über einen Behandlungszeitraum von 52 Wochen. Als Nebenwirkung verursachte Patiromer (unter anderem) bei:

  • 8,6% eine Hypomagnesiämie
  • 5,6%% eine Hypokaliämie (< 3,5 mmol/l)
  • 7 bis 11% Obstipation oder Diarrhoe.

Natrium-Zirkonium-Zyklosilikat

Ein weiteres neues, aber noch nicht in Deutschland zugelassenes Arzneimittel ist Natrium-Zirkonium-Zyklosilikat (ZS-9). Dabei handelt es sich ebenfalls um ein nicht resorbierbares kaliumbindendes Polymer. Über eine Imitation der physiologischen Kaliumkanäle bindet ZS-9 das Elektrolyt relativ selektiv. Gegenüber den anderen Kaliumbindern punktet ZS-9 mit einer schnelleren Wirksamkeit und einem niedrigeren  Risikoprofil unerwünschter Arzneimittelwirkungen. Letzteres soll nach bisherigen Studien auf Placeboniveau liegen. In einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit 753 Patienten konnte eine dosisabhängige Kaliumreduktion um 0,7 mmol/l bei der Höchstdosis von 10 g Natrium-Zirkonium-Zyklosilikat gezeigt werden.

Langzeiterfahrungen zu Patiromer fehlen

Skeptiker der Komedikation mit Kaliumbindern wie Patiromer bemängeln neben der relativ geringen Patientenzahl in den Studien bisher fehlende klinische Langzeiterfahrungen. Außerdem gibt es derzeit noch keine aussagekräftigen Studien bezüglich klinischer Endpunkte wie kardiovaskuläre Mortalität oder Hospitalisierung.

Darüber hinaus birgt Patiromer ein nicht unerhebliches Interaktionspotenzial mit Ciprofloxacin, Levothyroxin, Metformin und Quinidin. Diese Wirkstoffe sollten mindestens drei Stunden vor oder nach dem Kaliumbinder eingenommen werden. In Kombination mit Arzneimitteln geringer therapeutischer Breite gibt es kaum Untersuchungen zu Interaktionen mit Patiromer. Ein vorsichtiger Umgang und eine individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung scheinen deshalb angebracht.

Symptome Hyperkaliämie

Leichte Hyperkaliämien (5,0 - 5,4 mmol/l) fallen meist nur labordiagnostisch auf. Moderat erhöhte Kaliumspiegel (5,5 - 5,9 mmol/l) können zu Diarrhoe, Nausea, Myasthenie, Parästhesien und Palpitationen führen. Stark erhöhte Kaliumkonzentrationen (6,0 – 6,4 mmol/l) zeigen sich oft in Form von Paresen und Arrhythmien und erfordern eine sofortige therapeutische Intervention. Eine Kaliumkonzentration über 6,4 mmol/l ist lebensbedrohlich und stellt einen akuten medizinischen Notfall dar.

EKG-Veränderungen

EKG-Veränderungen gelten häufig als sicheres Anzeichen einer Hyperkaliämie. Diese Annahme ist trügerisch. Mitunter ist das EKG bei ausgeprägter Hyperkaliämie normal, bei geringer Kaliumkonzentrationserhöhung aber pathologisch auffällig. Selbst schwere Hyperkaliämien können ohne EKG-Anomalie letal enden. Darum eignen sich fehlende EKG-Merkmale nicht unbedingt zur Risikoeinschätzung. EKG-Veränderungen, die auf eine Hyperkaliämie hinweisen, stellen aber immer einen medizinischen Notfall dar. Dazu gehören:

  • Zeltförmige T-Welle (spitz und überhöht)
  • Abflachung der P-Welle
  • Verminderte Höhe der R-Zacke
  • Verbreiterung des QRS-Komplexes
  • Verlängertes P-R-Intervall
  • Verbreiterte S-Zacke und T-Welle
  • Sinusmuster bei sehr schwerer Hyperkaliämie.

Fehlmessungen

Mitunter werden erhöhte Kaliumspiegel gemessen, die nicht mit dem klinischen Bild des Patienten übereinstimmen. Dann sollte an eine Fehlmessung gedacht und die labordiagnostische Kontrolle wiederholt werden. Häufigste Ursache für eine falsch erhöhte Kaliumkonzentration (sogenannte Pseudohyperkaliämie) ist eine zu lange Venenstauung vor der Blutentnahme, beispielsweise bei schwierigen venösen Verhältnissen.

Medikamentöse Ursachen einer Hyperkaliämie

Neben Ursachen wie metabolischer Azidose, Insulinmangel, Nierenversagen und Zellschäden (beispielsweise infolge Tumorlyse, Hämolyse oder Rhabdomyolyse) kann eine Hyperkaliämie als Nebenwirkung von Medikamenten auftreten. Arzneimittel, die eine Hyperkaliämie begünstigen, wirken über unterschiedliche Mechanismen. Kaliumkonzentration-steigernde Medikamente können:

  • den Kaliumaustritt aus der Zelle erhöhen: Betablocker, Digitalis, Mannitol oder Suxamethonium sowie die intravenöse Gabe kationischer Aminosäuren (beispielsweise bei parenteraler Ernährung)
  • die Aldosteronsekretion hemmen: ACE-Hemmer, Renininhibitoren, AT1-Antagonisten, nichtsteroidale Antirheumatika und COX-2-Hemmer, Calcineurininhibitoren sowie Heparin
  • die Aldosteronwirkung vermindern: Aldosteronantagonisten, kaliumsparende Diuretika, Trimethoprim und Pentamidin
  • selbst kaliumhaltig sind: Penicillin G, Kochsalzersatz und Blutkonserven.

Therapie der akuten Hyperkaliämie

Symptomatische Hyperkaliämien sowie Kaliumspiegel > 6 mmol/h erfordern eine umgehende Klinikeinweisung. Das Krankenhaus sollte über die Möglichkeit einer Hämodialyse verfügen. Diese ist bei vital gefährdeten Patienten, insbesondere bei anurischer Niereninsuffizienz, notfallmäßig Mittel der Wahl. Darauf sollte eine intensivmedizinische Monitor-überwachte Anschlusstherapie folgen. Bei nicht lebensbedrohlicher Hyperkaliämie können folgende Interventionen indiziert sein:

  • Calciumgluconat i.v. zur Stabilisierung des kardialen Membranpotentials
  • Glukose, Insulin und vernebeltes Salbutamol zur Steigerung des Kaliumeinstroms in die Zelle
  • nicht-kaliumsparende Diuretika wie Thiazide und Schleifendiuretika zur renalen Kaliumausscheidung
  • 8,4% Bikarbonat zur Behandlung von metabolischer Azidose.

Therapie der chronischen Hyperkaliämie

Basismaßnahme, um eine chronische Hyperkaliämie zu vermeiden, ist die richtige Ernährung. Für gefährdete Patienten empfiehlt sich eine Ernährungsberatung und praktische Schulung zu kaliumarmer Kost. Die Zufuhr sollte nicht mehr als 40 mmol/l betragen. Erfahrungsgemäß ist diese an sich einfache therapeutische Maßnahme bei entsprechender Patienten-Compliance sehr effektiv. Zudem wird empfohlen, die Dauermedikation zu überprüfen. Diuretika wie Spironolacton sollten nicht ohne nachfolgende Kontrolle der Elektrolyte verordnet werden. Bei einer GFR < 30 ml/min/1,73m2 und der Gabe von AT1-Antagonisten, ACE-Hemmern und Aldosteronantagonisten ist zwingend eine Kontrolle (anfangs wöchentlich) der Kaliumspiegel erforderlich.

Mitunter werden Fludrocortison und ähnliche Wirkstoffe aus der Gruppe der Mineralokortikoide zur Reduktion der Kaliumspiegel eingesetzt. Die kaliumsenkende Wirkung ist bislang aber noch nicht sicher durch Studien belegt.

Alte Kaliumbinder ohne Wirkung, dafür mit hohem Risiko

Einige Mediziner setzen immer noch auf alte Kaliumbinder wie Polystyrolsulfonate (CPS-Pulver) zur Senkung erhöhter Kaliumkonzentrationen. Die Evidenz der Wirksamkeit ist jedoch umstritten. Befürworter der Methode verweisen auf eine Studie zum kaliumsenkenden Effekt aus dem Jahr 1961.

Heute wären deren Ergebnisse aufgrund einer mangelnden Probandenbeteiligung mit 32 Patienten jedoch kaum noch relevant. Zudem konnte in einem Cochrane-Review nach einer CPS-Einzeldosis keine Kaliumsenkung nachgewiesen werden. Wenn überhaupt, ist mit einem Effekt erst nach bis zu fünf Tagen zu rechnen. Möglicherweise geht dieser aber auch auf die übliche Begleitmedikation mit Sorbitol zurück. Zudem haben etliche Mediziner Bedenken bezüglich der Arzneimittelsicherheit. Während einer CPS-Behandlung kommt es nicht selten zu schweren unerwünschten Nebenwirkungen wie Obstipation, Hypomagnesiämie, Hyperkalzämie und Darmnekrosen.

Autor: Dr. Christian Kretschmer (Arzt)

Stand: 15.10.2018

Quelle:
  • Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, S. Zieschang, Hyperkaliämie im Praxisalltag, Übersichtsarbeit vom 12.10.2018
     
  • Weir et al. (2015): OPAL-HK Investigators: Patiromer in patients with kidney disease and hyperkalemia receiving RAAS inhibitors. New England Journal of Medicine, DOI: 10.1056/NEJMoa1410853
     
  • Pitt et al. (2011): Evaluation of the efficacy and safety of RLY5016, a polymeric potassium binder, in a double-blind, placebo-controlled study in patients with chronic heart failure (the PEARL-HF) trial. European Heart Journal, DOI: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehq502
     
  • Bakris et al. (2015): AMETHYST-DN Investigators: Effect of patiromer on serum potassium level in patients with hyperkalemia and diabetic kidney disease: the AMETHYST-DN randomized clinical trial. JAMA, DOI: 10.1001/jama.2015.7446
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