Opioid-Analgetikum ohne Abhängigkeit und Atemdepression

Ein internationales Forscherteam hat ein neues Opioid-Analgetikum designt. Das Molekül trägt die Bezeichnung PZM21 und wird laut Veröffentlichung im medizinischen Fachjournal „Nature“ trotz noch ausstehender Erforschung am Menschen bereits jetzt als vielversprechender Hoffnungsträger ohne schwerwiegende Nebenwirkungen in der Schmerztherapie gehandelt.

Opioid-Analgetikum ohne Abhängigkeit und Atemdepression

Strukturell unterscheidet sich PZM21 chemisch von den bislang eingesetzten Opiaten, die schmerzlindernde Wirkung aber sei vergleichbar. Versuche mit PZM21 überzeugten bislang allerdings nur am Mausmodell. Ob PZM21 zukünftig am Menschen angewendet wird und tatsächlich opioide Analgetika ersetzen kann, ist wünschenswert, bleibt aber abzuwarten. Dafür sind noch etliche Tests, Studien und Untersuchungen notwendig.

Besonderheiten von PZM21

PZM21 wurde von Forschern der Stanford University, der University of California, San Francisco (UCFS), der University of North Carolina (UNC) und der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg (FAU) entwickelt und getestet. Die neu designte Wirksubstanz lindert bei Mäusen Schmerzen ebenso effizient wie Morphin und wirkt sogar länger als der natürliche Wirkstoff. Zudem scheint PZM21 keine Opiat-typischen Nebenwirkungen hervorzurufen. Damit hat die Substanz im Vergleich mit  herkömmlichen Opioid-Analgetika entscheidende Vorteile. So könnte beispielsweise die Anzahl der Menschen, die jährlich an den Folgen von Abhängigkeit oder einer Atemdepressionen sterben, erheblich verringert werden. Auch Opioid-induzierte Obstipationen, an denen Schmerzpatienten häufig leiden, wurden im Mausmodell kaum beobachtet.

Freud und Leid – oder Analgesie und Nebenwirkungen

Bei der Entwicklung von PZM21 profitierten die Wissenschaftler von der erst kürzlich entdeckten Struktur des µ-Opioid-Rezeptors, über dessen Bindung Opioide analgetisch wirken. Nach der Bindung dieser Gi-Proteingekoppelten Rezeptoren werden zwei Wege induziert. Einerseits wird das Gi-Protein aktiviert, darüber die Adenylatcyclase gehemmt und die cGMP-Phosphodiesterase stimuliert. In Folge fällt die cAMP-Konzentration und die Schmerzen verringern sich. Zweitens kommt es zu einer Signaltransduktion über ß-Arrestin und damit - neuesten Erkenntnissen zufolge – zu den Opioid-typischen Nebenwirkungen wie beispielsweise der Atemdepression. Ziel der Forscher war es daher, eine Substanz zu entwickeln, die selektiv das Gi-Protein aktiviert, ohne die ß-Arrestin-induzierte Nebenwirkungskaskade auszulösen.

Entwicklung von PZM21

Am Computer berechnete eine Arbeitsgruppe der UCSF mithilfe eines sogenannten molecular-docking-Verfahrens, welche Wirkstoffe voraussichtlich am besten mit dem µ-Opioid-Rezeptor interagieren. Aus 3 Millionen Wirkstoffen wurden 23 erfolgversprechende Moleküle selektiert, eine Leitsubstanz bestimmt und daraus PZM21 entwickelt. Dr. Peter Gmeiner, Professor für Pharmazeutische Chemie an der FAU, dazu: „Interessanterweise handelt es sich bei PZM21 um einen funktionell selektiven Wirkstoff. Er ist in der Lage, sogenannte G-Proteine, die mit dem Rezeptor in Wechselwirkung stehen, zu aktivieren, nicht jedoch das Signalmolekül ß-Arrestin, das für die Opioid-typischen Nebenwirkungen verantwortlich ist.“ Weiterhin äußert sich der US-amerikanische Biochemiker und Nobelpreisträger Prof. Brian K. Kobilka der Stanford University: „Dieser vielversprechende Medikamentenansatz wurde durch eine sehr intensive interdisziplinäre, interkontinentale Kombination von computerbasierten Wirkstoffscreening, pharmazeutischer Chemie und umfassende vorklinische Untersuchungen ermöglicht.“

Jetzt bleibt abzuwarten, ob und wann PZM23 (oder ein weiterentwickelter Wirkstoff) am Menschen eingesetzt werden kann. Die Chancen dafür stehen nach Angaben der Entdecker gut. Gmeiner und sein Team haben die Firma Epiodyne Inc. gegründet, in der sie weiter nach einem hochwirksamen Schmerzmittel ohne beziehungsweise mit nur geringem Nebenwirkungspotenzial forschen.

Autor: Dr. Christian Kretschmer (Arzt)

Stand: 30.08.2016

Quelle:

Fachmagazin Nature und Homepage der FAU

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