Rettung bei Pankreaskrebs in Sicht?

In Deutschland erkranken rund 17.000 Menschen an Bauchspeicheldrüsenkrebs pro Jahr. Aufgrund der ungünstigen Prognose versterben auch fast ebenso viele Personen an Pankreaskarzinomen. Forschern ist es nun gelungen ein neues Target zu identifizieren, dessen Hemmung über ein kleines Peptid das Tumorvolumen in vitro drastisch reduzieren konnte.

Pankreas Bauchspeicheldrüse

In frühen Stadien verursachen bösartige Neubildungen der Bauchspeicheldrüse meist keine oder nur unspezifische Symptome, sodass der Tumor oft zu spät diagnostiziert wird. Die relative 5-Jahres-Überlebensrate ist ausgesprochen ungünstig und liegt in Deutschland bei 9 bis 10 Prozent. Gegenwärtig reichen die verfügbaren Therapien nicht aus, um das Wachstum von Bauchspeicheldrüsenkrebs zu stoppen. Ein neues Arzneimittel könnte nun die Wirkung einer Chemotherapie auf Bauchspeicheldrüsenkrebs verstärken.

Hindernisse der Pankreaskarzinom-Therapie

Bauchspeicheldrüsenkrebs zählt zu den Krebserkrankungen mit der schlechtesten Überlebensrate. Nach der oft späten Diagnose sterben die meisten Patienten innerhalb von 3 bis 4 Monaten. In vielen Fällen ist eine Operation zur Entfernung des Tumors nicht mehr möglich, da die Gefahr zu groß ist andere lebenswichtige Organe zu beschädigen. Eine Chemotherapie mit Gemcitabin ist häufig nicht erfolgreich, da die Tumorzellen von Fibroblasten und einem faserigen Matrixnetzwerk, dem so genannten desmoplastischen Stroma, umgeben sind, das viel größer sein kann, als die Tumorzellen selbst. Es verhindert, dass die Chemotherapie den Tumor erreichen kann und stellt eines der Haupthindernisse in der Behandlung von Bauchspeicheldrüsenkrebs dar.

Wissenschaftler der Universität Twente haben nun herausgefunden, welcher Teil des Stromas beim duktalen Adenokarzinom des Pankreas am besten angegriffen werden kann und welche Substanz hierfür geeignet sein könnte.

ITGA5 als neues Target

Da das desmoplastische Stroma Grund für aggressives Tumorwachstum, Metastasenbildung und Resistenzen gegenüber Arzneimitteltherapien ist, rückte dieses bei der Suche nach neuen Targets innerhalb der Pankreaskarzinomtherapie in den Vordergrund. Das Pankreastumor-Stroma besteht aus nicht-malignen Zellen wie krebsassoziierten Fibroblasten (CAFs), Immunzellen, Gefäßen und einem Netzwerk extrazellulärer Matrix (ECM), die bidirektional mit Tumorzellen interagieren.

CAFs sind Schlüsseleffektorzellen im Stroma, die ECM-Moleküle wie Kollagen, Fibronektin und Laminin produzieren und verschiedene Zytokine und Wachstumsfaktoren ausscheiden, die insgesamt das Tumorwachstum, die Angiogenese, die Invasion und Metastasierung stimulieren. In einer Studie, welche in Science Advances im September veröffentlicht wurde, zeigen Jai Prakash und sein Team die Bedeutung von Integrin alpha 5 (ITGA5) als neues Target für das Tumorstroma auf. Integrine sind heterodimere Transmembranrezeptoren, die aus α- und β-Untereinheiten bestehen. Sie vermitteln als Zelladhäsionsrezeptoren Zell-Zell- sowie Zell-ECM-Wechselwirkungen und spielen eine bedeutende Rolle bei der Signalübertragung.

Es wurde gezeigt, dass ITGA5 in stromalen CAFs in klinischen Proben von Pankreaskrebs überexprimiert war und entscheidend für die Überlebensrate von Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs ist. Das Team untersuchte Tumorgewebe von ca. 140 Patienten und konnte mit umfangreichen biologischen Experimenten nachweisen, dass ein Angriff auf ITGA5 das Stroma reduzieren und einen besseren Zugang zum Tumor ermöglichen würde.

Reduktion des Tumorvolumens um 80 Prozent

Die Forscher entdeckten nach aufwändigen Screening-Arbeiten eine kurze Sequenz von sieben Aminosäuren, die in einem großen Protein unseres Körpers namens Fibronectin mit über 1000 Aminosäuren versteckt ist. Diese Sequenz wird als AV3-Peptid bezeichnet und erwies sich als der beste Kandidat für die Blockierung von ITGA5. Erste Tests mit Tumorgewebe und Stroma zeigten, dass das Tumorvolumen nach Zugabe von AV3 und Gemcitabin verringert werden konnte. Tests mit einem in eine Maus eingeführten menschlichen Tumor zeigten eine Verringerung des Tumorvolumens um bis zu 80 Prozent. Eine derartige Größenreduktion des Tumors könnte bereits den Weg für eine Operation ebnen und laut Jai Prakash könnten höhere Dosen von AV3 mit Zytostatika sogar den Tumor als Ganzes entfernen.

First-in-Human-Studie bereits 2021?

Bevor das Peptid an Menschen getestet werden kann, muss sich AV3 strengen Sicherheits- und Wirksamkeitsprüfungen in präklinischen Studien unterziehen. Bis jetzt gibt es keine Anzeichen von Toxizität. Nachdem sich AV3 als sicher erwiesen hat, wird es ein Zulassungsverfahren geben, gefolgt von klinischen Studien, bei denen sowohl AV3 als auch Zytostatika eingesetzt werden. Jai Prakash patentierte das Peptid und gründete mit Unterstützung des Niederländischen Forschungsrats (NWO-TTW) und der EU ein Unternehmen namens ScarTec Therapeutics. ScarTec sucht aktiv nach Investitionen für die Entwicklung dieses Peptids. Laut Jai Prakash wird 2021 mit der ersten In-Man-Studie gerechnet, wenn die erforderlichen Investitionen erfolgreich waren.

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