Sicherheitsbedenken nach aktueller EU-Zulassung von Entresto

Entresto (Novartis) hat von der europäischen Arzneimittelbehörde EMA im November 2015 die Zulassung erhalten. Entresto ist für Erwachsene mit symptomatischer chronischer Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF) geeignet.

Herzinsuffizienz

Entresto (Novartis) hat von der europäischen Arzneimittelbehörde EMA im November 2015 die Zulassung erhalten. Das Medikament enthält eine molekulare Wirkstoffkombination aus dem AT1-Rezeptorblocker Valsartan und dem Neprilysin-Inhibitor Sacubitril. Entresto ist für Erwachsene mit symptomatischer chronischer Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF) geeignet. Doch schon im Dezember 2015 werden Sicherheitsbedenken geäußert. Der Angiotensinrezeptor-Neprilysin-Inhibitor steht im Verdacht, das Risiko für Alzheimer und trockene altersbedingte Makuladegeneration (AMD) zu erhöhen.

Sicherheitsbedenken bisher nur theoretisch begründet

Ein Artikel im Amerikanischen Ärzteblatt JAMA weckt aktuell die Aufmerksamkeit vieler Internisten und Hausärzte. Professor Dr. Arthur Feldmann von der Temple University in Philadelphia, Pennsylvania, und sein Team äußern Bedenken, dass das erst kürzlich zugelassene Entresto möglicherweise die Entstehung von Alzheimer und trockener altersbedingter Makuladegeneration erhöhen könne. Bislang basieren diese Befürchtungen nur auf theoretischer Grundlage und Tiermodellversuchen. Dennoch scheinen sie der US-amerikanischen Aufsichtsbehörde plausibel und prüfrelevant. Die FDA verpflichtete Novartis zu einer Langzeitbeobachtungsstudie, in der die Risiken in einer randomisierten Doppelblindstudie analysiert werden.

Dualer Wirkmechanismus

Entresto besteht aus dem bekannten Angiotensin-Antagonist Valsartan und dem neuen Endopeptidasen-Inhibitor Sacubitril.

Valsartan, der antihypertensive Wirkstoffpartner von Sacubitril, greift in das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System ein. Es blockiert hochaffin kompetetiv und nicht-kompetetiv AT1-Rezeptoren. In Folge nimmt die Kontraktilität der glatten Muskelzellen ab, der periphere Gefäßwiderstand verringert sich und der Blutdruck sinkt. Gleichzeitig begrenzt Valsartan die Aldosteronfreisetzung aus der Nebennierenrinde.

Sacubitril inhibiert die neutrale Endopeptidase Neprilysin. Endopeptidasen und deren Angriffspunkte stehen im besonderen Fokus pharmakologischer Wissenschaftler. Das hat folgenden Grund: Patienten mit Herzinsuffizienz reagieren auf eine Volumenbelastung mit der Freisetzung natriuretischer Peptide. In Folge wird über die Niere vermehrt Natrium ausgeschieden, das Blutvolumen sinkt und die Herzbelastung nimmt ab. Endopeptidasen wie Neprilysin begrenzen diese Gegenregulation jedoch, indem sie die natriuretischen Peptide im Blut rasch abbauen. Sacubitril soll nun Neprilysin blockieren und die Wirksamkeit der natriuretischen Peptide erhöhen.

Gefahr von ß-Amyloid-Plaques

In Tiermodellstudien erkannten die US-amerikanischen Wissenschaftler, dass die Endopeptidase Neprilysin beim zentralen ß-Amyloid-Abbau eine entscheidende Rolle spielt. Die Inhibition von Neprilysin erhöht die Gefahr, dass sich ß-Amyloid-Plaques im Gehirn anreichern. Diese Plaques sollen auch an der Entwicklung der Alzheimer-Demenz beteiligt sein. In Tiermodellversuchen wurde weiter festgestellt, dass eine Hyperexpression von Neprilysin das Fortschreiten von Alzheimer verlangsamt. Ein Ausschalten des Neprilysin-Gens erhöhte hingegen die ß-Amyloid-Konzentration im Gehirn und beschleunigte den kognitiven Abbau.

ß-Amyloid könnte ebenfalls die Entstehung der trockenen altersbedingten Makuladegeneration begünstigen. Bei Mäusen mit defizitärem Neprilysin-Spiegel reicherten sich Ablagerungen in der Retina an, die mit denen von Patienten mit AMD vergleichbar seien. Eine erhöhte retinale ß-Amyloid-Konzentration im Maus-Auge konnte durch die Injektion einer rekombinanten Form der katalytischen Neprilysin-Domäne gesenkt werden.

Langzeitbeobachtungsstudien notwendig

Die Studienergebnisse von Entresto in der Therapie der Herzinsuffizienz überzeugten und waren vielversprechend. Nachweislich sanken mit dem neuen Angiotensinrezeptor-Neprilysin-Inhibitor die kardiovaskuläre Mortalität und die Hospitalisierungsrate gegenüber der derzeitigen Standardtherapie mit einem Wirkstoff aus der Gruppe der ACE-Hemmer. Die Befürchtungen von Feldmann dämpfen die Erwartungen jedoch. In Zukunft müssen die Risiken bezüglich Alzheimer und trockener AMD genauer unter die Lupe genommen werden. Feldmann und Kollegen sind der Meinung, dass die bisherigen Studien zu kurz waren, um mögliche ß-Amyloid-Anreicherungen festzustellen. Ergebnisse der Novartis-Langzeitbeobachtungsstudie seien erst im Jahr 2022 zu erwarten. Deshalb appellieren Feldmann und sein Team für zusätzliche Untersuchungen, beispielsweise als Überwachungsprogramm im Postmarketing-Surveillance-System.

Originaldateien:
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Summary_for_the_public/human/004062/WC500197539.pdf
http://jama.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=2475036

Autor: Dr. Christian Kretschmer (Arzt)

Stand: 05.04.2016

Quelle:

European Medicines Agency (EMA)

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