Neue Medikamente

Tofacitinib ist als Medikament Xeljanz bereits in mehr als 45 Ländern erhältlich. Auf eine europäische Zulassungsempfehlung der Europäischen Arzneimittelagentur EMA wartete Pfizer bisher jedoch vergeblich. Gründe für das Negativ-Votum waren nach Angaben der EMA erhebliche Bedenken hinsichtlich des Sicherheitsprofils von Tofacitinib und unzureichende Beweise für eine konsistente Reduktion der rheumatoiden Krankheitsaktivität. Die aktuell erweiterte Datenbasis von Tofacitinib konnte die bisherigen Sicherheitsbedenken der EMA nun ausräumen. Demnach überzeugt Tofacitinib den CHMP mit einer signifikanten Effektivität und einer langfristigen Wirksamkeit bei günstigem Nutzen-Risiko-Profil.

In US-amerikanischen Ländern ist Tofacitinib bereits seit 2012 und in der Schweiz seit 2013 als Monotherapeutikum und in Kombination mit einem krankheitsmodifizierenden Antirheumatikum (DMARD) nach einer erfolglosen Methotrexat-Behandlung bei moderater bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis zugelassen.

Tofacitinib inhibiert Januskinasen

Tofacitinib war zum Zeitpunkt der US-Zulassung der erste Vertreter der oralen selektiven Januskinasen-Inhibitoren bzw. JAK-Hemmern zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis. Januskinasen sind Enzyme, die über die JAK-STAT-Kaskade intrazelluläre Zytokin-Signale von Zellmembranrezeptoren ins Innere der Zelle weiterleiten. Daher auch der Name der Januskinasen-Familie. Janus, der römische Tür-Gott, wird auch als Gott von Anfang und Ende bzw. Vergangenheit und Zukunft bezeichnet. Seine zwei Gesichter zeigen in entgegengesetzte Richtungen – so auch die Januskinasen. Sobald ein Zytokin extrazellulär an seinen Rezeptor bindet, nehmen Januskinasen dieses Signal intrazellulär wahr. Aktivierte JAK-Tandems phosphorylieren daraufhin einen Signaltransduzierer (STAT). STAT-Proteine aktivieren letztlich im Zellkern die Transkription von Genen für proinflammatorische Zytokine.

Zytokin-Hemmung bei rheumatoider Arthritis

Bei Erkrankungen wie der rheumatoiden Arthritis ist die Zytokin-vermittelte Signaltransduktion erheblich gestört. Es entstehen Signalkaskaden, die übermäßig viele Immunzellen rekrutieren und aktivieren. Entzündungsprozesse werden so intermittierend oder redundant unterhalten. Nach Inhibition der Januskinasen wird die Signalweitergabe gebremst. Signale aus dem Extrazellulärraum können also nicht mehr in das Innere der Zelle und den Zellkern gelangen. Bei rheumatoider Arthritis werden JAK-Signalwege insbesondere von den Interferonen α und β sowie den Interleukinen 6, 7, 10, 12 und 15 genutzt. Nach der Einnahme von Tofacitinib flauen Zytokin-vermittelte Immun- und Entzündungsprozesse ab, rheumatische Beschwerden verringern sich und das Risiko von arthralgischen Langzeitschäden sinkt.

Symptomlinderung bei rheumatoider Arthritis

Mehrere Phase-III-Studien zeigten, dass Tofacitinib die Symptome von rheumatoider Arthritis signifikant lindern kann. Zudem werden die physischen Funktionen verbessert und das Fortschreiten von strukturellen Gelenkschäden verringert bzw. verlangsamt. Alle Studien erfolgten randomisiert, doppelblind und placebokontrolliert. Die Laufzeit der Studien differierte zwischen 6 und 12 Monaten. Primäre Endpunkte waren konkordant eine Verbesserung von im Vorfeld definierten Kriterien des American College of Rheumatology (ACR) wie Gelenkschmerzen, Schwellungen der Gelenke und funktionelle Beeinträchtigungen um 20 Prozent, die mediane Veränderung der physischen Funktionalität (gemessen am Health Assessment Questionnaire Disability Index, kurz HAQ-DI) sowie der Eintritt einer Remission (gemäß Disease Activity Index an 28 Gelenken von < 2,6). Sowohl als Monotherapeutikum auch als in der Kombinationstherapie konnte Tofacitinib in allen Punkten überzeugen.

Nebenwirkungen von Tofacitinib

Bei aller Euphorie und positiver Erwartungshaltung hinsichtlich der Wirkung von Tofacitinib, sollte jedoch das Nebenwirkungsprofil nicht aus dem Auge verloren werden. Wie bei allen Immunsuppessiva ist auch bei Tofacitinib das Ausmaß an unerwünschten Wirkungen recht breit gefächert. Infolge der supprimierten Immunreaktionen erhöht sich das Risiko für schwere, mitunter lebensbedrohliche Infektionen, Lymphome und Karzinomerkrankungen. Weitere Nebenwirkungen sind erhöhte Blut-Cholesterin-Konzentrationen, Blutbildveränderungen und erhöhte Leberenzymwerte sowie Atemwegsinfektionen, nasopharyngeale Entzündungsreaktionen, Kopfschmerzen und gastrointestinale Beschwerden (vor allem Diarrhoe).

Darreichung und Anwendungs-Empfehlungen

Das Medikament wird unter dem Namen Xeljanz voraussichtlich als Filmtablette mit 5 und 10 mg Tofacitinib erhältlich sein. Es sollte bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis eingesetzt werden. Die Anwendung darf jedoch nur erfolgen, wenn die Therapie mit mindestens einem biologisch krankheitsmodifizierenden Antirheumatikum (DMARD) erfolglos war, die Nebenwirkungen nicht vertragen wurden oder eine Behandlung mit diesem nicht möglich war.

Die empfohlene Dosis entspricht laut Hersteller 5 mg zweimal täglich. Individuell kann auch eine Dosis von zweimal täglich 10 mg nötig sein. Die Einnahme ist zusammen mit dem Essen oder mahlzeitenunabhängig möglich, sollte jedoch täglich morgens und abends zur relativ selben Zeit erfolgen.

Autor: Dr. Christian Kretschmer (Arzt)

Stand: 31.01.2017

Quelle:
  • European Medicines Agency (EMA)
  • Pfizer Pharma GmbH