Blutgerinnsel

Was ist Besremi® und wofür wird es angewendet?

Besremi® der Firma AOP Orphan Pharmaceuticals AG wird als Monotherapie angewendet zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit Polycythaemia vera (PV) ohne symptomatische Splenomegalie. Die PV ist eine seltene Erkrankung mit einer Inzidenz zwischen 0,4% und 2,8% pro 100 000 Einwohner pro Jahr in Europa. Das mediane Lebensalter bei Diagnosestellung liegt zwischen 60 und 65 Jahren. Die Erkrankung ist charakterisiert durch eine Neoplasie blutbildender Stammzellen im Knochenmark und führt zu einem chronischen Anstieg von Erythrozyten, Leukozyten und Thrombozyten. Bei fast allen Patienten (etwa 98%) liegt eine Mutation im JAK2-Tyrosinkinase-Gen vor, welche die Proliferationssteigerung bedingt. Häufigste Komplikationen der Erkrankung sind arterielle und venöse Thrombosen.

Wie wird Besremi® angewendet?

Besremi® ist als Injektionslösung in einem Fertigpen für die subkutane Injektion zugelassen und kann vom Patienten selbst verabreicht werden.

Dosierung

Titrationsphase
Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 100 µg (bzw. 50 µg bei Patienten unter einer anderen zytoreduktiven Therapie) und wird individuell gesteigert. Empfohlen wird eine Steigerung um 50 µg alle zwei Wochen (parallel sollte, soweit möglich, die schrittweise Reduktion der anderen zytoreduktiven Therapie erfolgen), bis eine Stabilisierung der hamatologischen Parameter erzielt wird (Hamatokrit < 45 %, Thrombozyten < 400 × 109/l und Leukozyten < 10 × 109/l).
Die maximale empfohlene Einzeldosis beträgt 500 µg alle zwei Wochen.

Erhaltungsphase
Für die Erhaltungsphase sollte die Dosis gewählt werden, mit der eine Stabilisierung der hämatologischen Parameter erzielt wurde. Diese sollte für mindestens 1,5 Jahre mit einem Anwendungsintervall von 2 Wochen beibehalten werden. Danach kann die Dosis angepasst und/oder das Intervall auf bis zu vier Wochen verlängert werden.

Wie wirkt Besremi®?

Ropeginterferon alfa-2b ist ein langwirksames, mono-pegyliertes Prolin-Interferon, dessen Wirkungen auf der Bindung des Interferon-alfa-Rezeptors (IFNAR) beruhen. Durch die Bindung von Ropeginterferon alfa-2b an IFNAR werden u.a. die Kinasen, Januskinase 1 (JAK1) Tyrosinkinase 2 (TYK2) und die Transkriptionsfaktoren (STAT-Proteine) aktiviert. Die STAT-Proteine sind über den JAK-STAT-Signalweg an der Regulation des Immunsystems, am Zellwachstum und der Proliferation beteiligt und kontrollieren durch nukleare Translokation verschiedene Genexpressionsprogramme. Interferon alfa wirkt inhibitorisch auf die Proliferation von hämatopoetischen Zellen und Fibroblasten-Vorläuferzellen im Knochenmark und antagonisiert die Wirkung von Wachstumsfaktoren und anderen Zytokinen. Diese spielen eine entscheidende Rolle bei der Entwicklung einer Myelofibrose. Die genannten Effekte tragen möglicherweise zur therapeutischen Wirkung von Interferon alfa bei Polycythaemia vera bei.

Gegenanzeigen

Besremi® darf nicht angewendet werden bei:

  • Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff
  • Vorbestehende Schilddrüsenerkrankung, sofern sie nicht mit konventioneller Behandlung kontrolliert werden kann
  • Bestehende oder in der Vorgeschichte aufgetretene schwere psychiatrische Störungen, insbesondere schwere Depression, Suizidgedanken oder Suizidversuch
  • Schwere vorbestehende kardiovaskuläre Erkrankung
  • Vorgeschichte oder Bestehen einer Autoimmunerkrankung
  • Immunsupprimierte Transplantatempfänger
  • Kombination mit Telbivudin
  • Dekompensierte Leberzirrhose (Child-Pugh B oder C)
  • Terminale Niereninsuffizienz (GFR < 15 ml/min)

Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen unter Besremi®, die in klinischen Studien mit 178 erwachsenen Patienten mit Polycythaemia vera erfasst wurden, sind:

  • Leukopenie
  • Thrombozytopenie
  • Arthralgie
  • Fatigue
  • erhöhte Gamma-Glutamyltransferase
  • grippeähnliche Erkrankung
  • Myalgie
  • Pyrexie
  • Pruritus
  • erhöhte Alaninaminotransferase
  • Anämie
  • Schmerzen in den Extremitäten
  • Alopezie
  • Neutropenie
  • erhöhte Aspartataminotransferase
  • Kopfschmerzen
  • Diarrhoe
  • Schüttelfrost
  • Schwindel
  • Reaktion an der Injektionsstelle

Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen sind Depression (1,1%), Vorhofflimmern (1,1%) und akute Stressstörung (0,6%).

Wechselwirkungen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit Ropeginterferon alfa-2b durchgeführt.
Man geht davon aus, dass Enzyme des Proteinkatabolismus in den Metabolismus von Ropeginterferon alfa-2b involviert sind. Inwieweit Transportproteine an der Resorption,Verteilung und Elimination von Ropeginterferon alfa-2b beteiligt sind, ist jedoch unbekannt. Es ist bekannt, dass Interferon alfa die Aktivitat der Cytochrom P450 Isoenzyme CYP1A2 und CYP2D6 beeinflusst.

Folgende Wechselwirkungen sind bei der Anwendung von Besremi® zu beachten:

  • Telbivudin ► bei Patienten mit Hepatitis B erhöhte sich das Risiko des Auftretens von peripheren Neuropathien. Die gleichzeitige Anwendung ist deshalb kontraindiziert.
  • CYP1A2-Substrate ► Vorsicht geboten, insbesondere mit solchen, die eine enge therapeutische Breite aufweisen, wie Theophyllin oder Methadon.
  • CYP2D6-Substrate (z. B. Vortioxetin, Risperidon) ► Vorsicht ist geboten, da Ropeginterferon alfa-2b die Aktivität von CYP1A2 und CYP2D6 hemmen und daher die Konzentration dieser Arzneimittel im Blut erhöhen kann
  • myelosuppressive/chemotherapeutische Wirkstoffe ► Vorsicht ist geboten
  • Narkotika, Hypnotika oder Sedativa ► müssen bei begleitender Anwendung von Ropeginterferon alfa-2b mit Vorsicht angewendet werden

Studienlage

Die Entscheidung der Europäischen Kommission für die Zulassung von Besremi® basiert auf den Daten des klinischen Entwicklungsprogramms, den Studien PROUD-PV, PEN-PV, PEGINVERA und der CONTINUATION-PV.

PROUD-PV
PROUD-PV ist eine offene, randomisierte Phase-III-Studie in der die Wirksamkeit und Sicherheit von Ropeginterferon alfa-2b im Vergleich mit Hydroxycarbamid bei 254 erwachsenen Patienten mit Polycythaemia vera untersucht wurde (Randomisierung 1:1). Die Patienten wurden nach vorheriger Verabreichung von Hydroxycarbamid, Alter beim Screening(≤ 60 oder > 60 Jahre) und Auftreten von thromboembolischen Ereignissen in der Vergangenheit stratifiziert. Je nach Krankheitsansprechen und Verträglichkeit wurde die Dosis schrittweise erhöht (bei Ropeginterferon alfa-2b von 50 auf 500 µg s.c. alle zwei Wochen). Die mittlere Dosis nach 12-monatiger Behandlung betrug 382 (± 141) µg Ropeginterferon alfa-2b. Das hämatologische Ansprechen betrug nach 12-monatiger Behandlung im Ropeginterferon-alfa-2b-Arm 43,1% [53/123 der Patienten]. Beide Behandlungen wurden gut vertragen. Die Abbrecherquote nach 12 Monaten war mit ~ 15% in beiden Armen niedrig.

PEN-PV
Die Studie PEN-PV diente zur Bewertung der Selbstverabreichung von Ropeginterferon alfa-2b über einen Pen an 30 Studienteilnehmern.

PEGINVERA
Eine prospektive, multizentrische offene Phase-I / II-Dosis-Eskalationsstudie zur Bestimmung der maximal verträglichen Dosis und zur Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit von Ropeginterferon alfa-2b bei Patienten mit PV. Die Studie wurde an 24 Studienteilnehmern durchgeführt.

CONTINUATION-PV
In der offenen Verlängerungsstudie CONTINUATION-PV wurde die langfristige Wirksamkeit und Sicherheit von Ropeginterferon alfa-2b untersucht und dazu 171 erwachsene Patienten mit PV aufgenommen, die zuvor die Studie PROUD-PV abgeschlossen hatten. Die mittlere Dosis nach 36-monatiger Behandlung (12-monatige Behandlungsdauer in der Studie PROUD-PV und 24-monatige Behandlungsdauer in der Verlängerungsstudie) betrug 363 (± 149) µg Ropeginterferon alfa-2b. Das vollständige hämatologische Ansprechen betrug nach 36-monatiger Behandlung 70,5%. Fast 50% der Patienten zeigten unter Behandlung mit Ropeginterferon alfa-2b ein vollständiges hämatologisches Ansprechen nach 36-monatiger Behandlung.

Autor: Dr. Isabelle Viktoria Maucher (Apothekerin)

Stand: 10.09.2019

Quelle: