Neueinführung Lorviqua (Lorlatinib) bei ALK-positivem NSCLC

Wofür wird Lorviqua angewendet?

Das neue Arzneimittel Lorviqua (Lorviqua 25 mg Filmtabletten und Lorviqua 100 mg Filmtabletten) der Firma Pfizer wird als Monotherapie angewendet zur Behandlung erwachsener Patienten mit Anaplastische-Lymphomkinase (ALK)-positivem, fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (non-small cell lung cancer, NSCLC), deren Erkrankung fortgeschritten ist nach:

• Alectinib oder Ceritinib als erste Therapie mit ALK-Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI)

oder

• Crizotinib und mindestens einem anderen ALK-TKI.

Wirkung von Lorlatinib

Lorlatinib ist ein selektiver, Adenosintriphosphat (ATP)-kompetitiver Inhibitor von ALK und c-ros-Onkogen-1-(ROS1)-Tyrosinkinasen. Lorlatinib war in nicht-klinischen Studien ein Inhibitor katalytischer Aktivitäten von nicht mutiertem ALK und klinisch relevanten ALK-Kinasemutanten in rekombinanten enzym- und zellbasierten Assays. Lorlatinib zeigte eine ausgeprägte tumorhemmende Wirkung bei Mäusen mit Tumor-Xenografts, die Echinoderm-Mikrotubuli-assoziierte proteinähnliche 4 (EML4)-Fusionen mit ALK-Variante 1 (v1) exprimieren, einschließlich ALK-Mutationen L1196M, G1269A, G1202R und I1171T. Zwei dieser ALK-Mutanten, G1202R und I1171T, erzeugen bekanntermaßen eine Resistenz gegen Alectinib, Brigatinib, Ceritinib und Crizotinib. Lorlatinib konnte auch die Blut-Hirnschranke passieren. Bei Mäusen mit orthotopen EML4-ALK oder EML4-ALKL1196M-Hirntumorimplantaten zeigte Lorlatinib Wirkung.

Anwendung

Die Behandlung sollte ein in der Anwendung von Onkologika erfahrener Arzt begleiten. Die Behandlung wird solange  empfohlen, solange der Patient einen klinischen Nutzen von der Behandlung, ohne inakzeptable Toxizität, hat.

Art der Anwendung

Die Patienten sollten angehalten werden, die Lorlatinib-Dosis jeden Tag ungefähr zur gleichen Zeit mit oder ohne Nahrung einzunehmen. Die Tabletten sollten im Ganzen geschluckt werden. Zerbrochene, gerissene oder anderweitig beschädigte Tabletten dürfen nicht eingenommen werden.

Dosierung

Die empfohlene Dosis beträgt 100 mg Lorlatinib einmal täglich oral eingenommen. Eine vergessene Dosis kann nachgeholt werden, wenn der Patient dies bemerkt. Beträgt der Abstand bis zur nächsten regulären Dosis aber weniger als 4 Stunden, so ist die Dosis nicht mehr einzunehmen.

Dosisanpassungen

Eine Dosisanpassung ist in Abhängigkeit von der Verträglichkeit möglich, weitere Informationen entnehmen Sie bitte der beigefügten Fachinformation.

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit gegen Lorlatinib oder einen der sonstigen Bestandteile. Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4/5-Induktoren, wie z. B. Rifampicin, Carbamazepin, Enzalutamid, Mitotan, Phenytoin und Johanniskraut kann zu einer Senkung der Plasmakonzentrationen von Lorlatinib führen. Die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4/5-Induktoren mit Lorlatinib ist kontraindiziert.

Wechselwirkungen

Lorlatinib  wird vorwiegend durch CYP3A4 und Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferase (UGT) 1A4 metabolisiert wird, mit geringen Beiträgen von CYP2C8, CYP2C19, CYP3A5 und UGT1A3. Weiterführende Informationen zu den Wechselwirkungen mit einzelnen Arzneistoffen entnehmen Sie bitte der Fachinformation.

Fertilität, Schwangerschaft und Stillzeit

Lorviqua soll nicht während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, angewendet werden. Cave: Hormonelle Verhütungsmittel können durch Lorlatinib wirkungslos werden, deshalb sind während der Behandlung mit Lorlatinib hochwirksame nicht-hormonelle Verhürungsmethoden empfehlenswert. Lorlatinib sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden. Das Stillen ist während der Stillzeit und für eine Dauer von 7 Tagen nach der letzten Dosis zu unterbrechen. Die männliche Fertilität kann während der Behandlung beeinträchtigt sein. Ob die Fertilität der Frau durch Lorlatinib beeinflusst wird, ist nicht bekannt.

Verkehrstüchtigkeit und Bedienen von Maschinen

Lorlatinib hat mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Nebenwirkungen von Lorviqua

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind

• Hypercholesterinämie (84,4 %)
• Hypertriglyceridämie (67,1 %)
• Ödem (54,6 %)
• periphere Neuropathie (47,8 %)
• kognitive Effekte (28,8 %)
• Fatigue (28,1 %)
• Gewichtszunahme (26,4 %)
• affektive Effekte (22,7 %)

Eine Dosisreduktion aufgrund von Nebenwirkungen musste bei 23,4 % der mit Lorlatinib behandelten Patienten vorgenommen werden. Die häufigsten Nebenwirkungen, die zu Dosisreduktionen führten, waren Ödem und periphere Neuropathie.

Ein endgültiges Absetzen aufgrund von Nebenwirkungen erfolgte bei 3,1 % der mit Lorlatinib behandelten Patienten. Die häufigste Nebenwirkung, die zum endgültigen Absetzen führte, waren kognitive Effekte.

Studienlage zur Zulassung

Die bedingte Genehmigung für das Inverkehrbringen basierte auf Ergebnissen einer nicht randomisierten, dosisabhängigen und aktivitätsschätzenden multikohortenbasierten Phase-1/2-Studie B7461001, in der LORVIQUA zur Behandlung von Patienten mit ALK-positivem fortgeschrittenem NSCLC untersucht wurde , die zuvor mit einem oder mehreren ALK TKIs behandelt wurden. Insgesamt 139 Patienten mit ALK-positivem metastasiertem NSCLC nach Behandlung mit mindestens einem ALK-TKI der zweiten Generation wie Alectinib, Brigatinib oder Ceritinib wurden in den Phase-2-Teil der Studie aufgenommen. Die Patienten erhielten kontinuierlich 100 mg Lorlatinib. Unter diesen Patienten betrug die Gesamtansprechrate (ORR) für diejenigen, die zuvor mit einem ALK-TKI (N = 28) behandelt wurden, 42,9% (95% CI: 24,5, 62,8).Für diejenigen mit zwei oder mehr vorherigen ALK TKI-Behandlungen (N = 111) behandelt wurden, betrug die ORR 39,6% (95% CI: 30,5, 49,4). In der Studie hatten 67% der Patienten eine Vorgeschichte von Hirnmetastasen.