Neueinführung Tegsedi bei hATTR

Tegsedi wird zur Behandlung von Polyneuropathien infolge hereditärer Transthyretin-Amyloidose (hATTR) angewandt. Das Arzneimittel verringert als Antisense-Oligonukleotid die Menge an mutiertem und wildtypischem TTR-Protein im Blut und vermindert so Nervenschädigungen.

Frau mit Gehhilfe

Wie und wofür wird Tegsedi angewendet?

Tegsedi wird als Injektionslösung zur Behandlung erwachsener Patienten mit Polyneuropathie der Stadien 1 oder 2 infolge hereditärer Transthyretin-Amyloidose (hATTR) subkutan gespritzt.

Bei hereditärer Transthyretin-Amyloidose reichern sich Amyloide im neuronalen Gewebe an – mit der Folge von Nervenschädigungen. Im Stadium 1 der Erkrankung kann der Patient noch ohne Hilfe gehen, im Stadium 2 ist er eingeschränkt gehfähig und benötigt Hilfe. Darüber hinaus gibt es noch das Stadium 3, in dem hATTR-Patienten nicht mehr gehfähig und auf einen Rollstuhl angewiesen sind.
Tegsedi ist verschreibungspflichtig und sollte nur von einem Arzt verordnet werden, der Erfahrung in der Behandlung von hATTR hat.

Anwendungsempfehlungen

Tegsedi ist als Lösung zur subkutanen Injektion in Fertigspritzen mit 284 mg Inotersen erhältlich. Der Hersteller Akcea Therapeutics Germany GmbH empfiehlt eine wöchentliche Dosis (jede Woche am gleichen Tag) von einer Injektion. Bevorzugte Injektionsbereiche sind Bauch, Oberschenkel und Oberarm.

Die erste Injektion sollte unter der Aufsicht von qualifiziertem medizinischem Fachpersonal erfolgen. Die folgenden Injektionen können Patienten oder Betreuungspersonen nach einer angemessenen Schulung selbst verabreichen.

Die Injektionslösung sollte vor der Injektion Raumtemperatur erreicht haben. Dafür sind die Spritzen mindestens 30 Minuten vor Anwendung aus dem Kühlschrank zu nehmen. Andere Erwärmungsmethoden dürfen nicht angewendet werden.

Tegsedi sollte nicht in vernarbte, tätowierte, erkrankte oder verletzte Hautbereiche injiziert werden.

Wie wirkt Inotersen?

Inotersen ist ein 2′-O-2-Methoxyethyl (2′-MOE) Phosphorthioat-Antisense-Oligonukleotid (ASO). Dieses Nukleotid hemmt beim Menschen die Transthyretin-(TTR) Synthese. Inotersen bindet selektiv an die TTR-Messenger-RNA (mRNA) und bewirkt so den Abbau sowohl der mutierten als auch der wildtypischen (normalen) TTR-mRNA. Infolge wird die Synthese von TTR-Protein in der Leber und dessen Ausscheidung in den Blutkreislauf verhindert. Das führt zu einer signifikanten Verringerung der mutierten und wildtypischen TTR-Protein-Spiegel.

TTR ist ein Trägerprotein für das Retinol bindende Protein 4 (RBP4), dem Hauptträger von Vitamin A (Retinol). Daher ist zu erwarten, dass die Verringerung des Plasma-TTR auch zu einer Reduktion des Plasma-Retinolspiegels (bis unter die Normuntergrenze) führt. Um das potenzielle Risiko einer okulären Toxizität aufgrund von Vitamin-A-Mangel zu reduzieren, sollten Inotersen-Patienten eine orale Supplementierung von etwa 3.000 IE Vitamin A pro Tag erhalten.

Studienlage Tegsedi

Die Hauptstudie war als multizentrische, doppelblinde, placebokontrollierte NEURO-TTR-Studie angelegt und umfasste 172 behandelte hATTR-Patienten mit Nervenschädigungen im 1. oder 2. Stadium. Die Probanden erhielten 284 mg Inotersen als subkutane Injektion einmal pro Woche. Der Beobachtungszeitraum umfasste 65 Behandlungswochen. Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert dem Inotersen- oder Placebo-Arm zugewiesen. Es gab zwei primäre Wirksamkeitsendpunkte, die anhand von Standardskalen ausgewertet wurden:

  • die Veränderungen der Nervenschädigung, gemessen am modifizierten Neuropathy-Impairment-Score + 7 (mNIS+7)
  • die Veränderungen der Lebensqualität, bewertet anhand des Fragebogens Norfolk Quality of Life – Diabetic Neuropathy (Norfolk QoL-DN).

Die Stratifizierung der Patienten erfolgte nach dem Stadium der Erkrankung (Stadium 1 versus Stadium 2), nach der TTR-Mutation (V30M versus Nicht-V30M) und nach vorheriger Behandlung mit Tafamidis oder Diflunisal (ja versus nein).

Die Studie zeigt eine Überlegenheit von Tegsedi gegenüber Placebo. Nach 15-monatiger Behandlung verschlechterte sich der mNIS+7-Wert unter Tegsedi in geringerem Maße (ca. 11 Punkte) als unter Placebo (ca. 25 Punkte). Die Lebensqualität reduzierte sich bei mit Tegsedi behandelten Patienten um ca. 4 Punkte, verglichen mit ca. 13 Punkten im Placebo-Arm.

Nebenwirkungen von Tegsedi

Zu den häufigsten Nebenwirkungen zählen Reaktionen an der Injektionsstelle sowie Übelkeit und Erbrechen, Kopfschmerzen, Fieber, Schüttelfrost, periphere Ödeme, Pruritus, Hautausschlag, Anämie, Thrombozytopenie und Eosinophilie.

Gegenanzeigen

Tegsedi darf nicht bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe injiziert werden. Darüber hinaus darf das Arzneimittel nicht bei Patienten mit folgenden Problemen angewendet werden:

  • Thrombozytenzahl < 100 x 109/l
  • Protein-Kreatinin-Quotient im Urin (UPCR) ≥ 113 mg/mmol (1 g/g)
  • geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) < 45 ml/min/1,73m2
  • schwere Leberfunktionsstörung
  • Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren.

Besondere Hinweise

Die Thrombozytenzahl sollte während der Behandlung mit Tegsedi alle zwei Wochen und nach Beendigung der Behandlung acht Wochen lang überwacht werden.

Um Leberfunktionsstörungen festzustellen, sollten die Leberenzyme vier Monate nach Beginn der Behandlung mit Tegsedi und danach jährlich oder, falls klinisch indiziert, auch häufiger gemessen werden.
Patienten sollten angewiesen werden, bei ungewöhnlichen oder anhaltenden Blutungen wie Petechien, spontanen Blutergüssen, subkonjunktivalen Blutungen und Nasenbluten sowie bei Nackensteifigkeit oder ungewöhnlich starken Kopfschmerzen unverzüglich einen Arzt zu informieren.

Besondere Vorsicht während der Behandlung ist geboten bei:

  • älteren Personen
  • gleichzeitiger Anwendung von Antithrombotika, Thrombozytenaggregationshemmern oder Arzneimitteln, die die Thrombozytenzahl senken können
  • gleichzeitiger Anwendung von nephrotoxischen Arzneimitteln und anderen potenziell die Nierenfunktion beeinträchtigenden Arzneimitteln
  • schweren Blutungsereignissen in der Vorgeschichte
  • Nierenfunktionseinschränkungen.

Bei vermindertem Nachtsehen oder Nachtblindheit, anhaltend trockenen Augen und wiederholten Augenentzündungen wird ein augenärztliches Konsil empfohlen. Das gleiche gilt auch, wenn die Cornea verdickt und entzündet ist oder Ulzerationen und Perforationen aufweist.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Tegsedi eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Im Falle einer ungeplanten Schwangerschaft ist Tegsedi abzusetzen.
Weitere Details zu diesem Medikament können Sie der vorliegenden Fachinformation entnehmen.

Autor: Dr. Christian Kretschmer (Arzt)

Stand: 04.10.2018

Quelle:

Fachinformation Tegsedi, European Medicines Agency (EMA)

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