Neueinführung VITRAKVI (Larotrectinib)

VITRAKVI ist ein neuer Larotrectinib-haltiger TRK-Inhibitor und erster Vertreter einer neuen Arzneimittelklasse, der gezielt für die Behandlung seltener Krebserkrankungen mit einer NTRK-Genfusion zugelassen ist.

Junge Krebspatientin

Was ist VITRAKVI und wofür wird es angewendet?

VITRAKVI mit dem Wirkstoff Larotrectinib der Firma Bayer ist das erste Krebsmedikament, das in der EU eine tumor-unabhängige Zulassung durch die Europäische Komission erhalten hat. Das Arzneimittel wird zum 15.10.2019 verfügbar sein.

VITRAKVI wird als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen und padiatrischen Patienten mit soliden Tumoren mit einer neurotrophen Tyrosin-Rezeptor-Kinase (NTRK)-Genfusion angewendet, wenn folgende Gegebenheiten vorliegen:

  • lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung
  • chirurgische Resektion würde zu schwerer Morbiditat führen
  • keine zufriedenstellende Therapieoptionen stehen zur Verfügung

Wie wird VITRAKVI angewendet?

VITRAKVI ist zum Einnehmen bestimmt und wird als Kapsel oder Lösung mit aquivalenter oraler Bioverfügbarkeit erhältlich sein.

Dosierung

Bei Erwachsenen beträgt die empfohlene Dosis 100 mg Larotrectinib zweimal täglich, bis zur Krankheitsprogression oder bis eine inakzeptable Toxizität auftritt.

Bei Kindern und Jugendlichen richtet sich die Dosierung nach der Körperoberfläche (Body Surface Area, BSA). Die empfohlene Dosis liegt hier bei 100 mg/m2 Larotrectinib zweimal täglich (maximal 100 mg pro Dosis), bis zur Krankheitsprogression oder bis eine inakzeptable Toxizität auftritt.

Wie wirkt VITRAKVI?

Larotrectinib ist ein Adenosintriphosphat (ATP)-kompetitiver und selektiver Tropomyosin-Rezeptor-Kinase (TRK)-Inhibitor. TRK-Fusionstumore entstehen aufgrund von neurotrophen Tyrosin-Rezeptor-Kinase (NTRK)-Genfusionen. Die entstehenden neuartigen chimären onkogenen Proteine werden aberrant exprimiert und führen zu einer konstitutiven Kinaseaktivitat. Diese aktiviert nachgeschaltete zelluläre Signalwege, die an der Zellproliferation und am Zellüberleben beteiligt sind und führt zu TRK-Fusions-positiven Tumoren.

Gegenanzeigen

VITRAKVI darf nicht bei einer bekannten Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff angewendet werden.

Nebenwirkungen

Die Sicherheit von VITRAKVI wurde an 125 Patienten mit TRK-Fusions-positiven Tumoren in den klinischen Studien NAVIGATE und SCOUT bewertet. Die Sicherheitspopulation umfasste Patienten mit einem medianen Alter von 45 Jahren; 30% von ihnen waren pädiatrische Patienten. Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 20%) von VITRAKVI waren in absteigender Häufigkeit:

  • Fatigue (32%)
  • erhöhte ALT (31%)
  • Schwindelgefühl (30%)
  • erhöhte AST (29%)
  • Obstipation (29%)
  • Übelkeit (26%)
  • Anämie (24%)
  • Erbrechen (20%)

Bei 3% der behandelten Patienten wurde VITRAKVI aufgrund behandlungsbedingter Nebenwirkungen dauerhaft abgesetzt.

Wechselwirkungen

Larotrectinib ist ein Substrat von CytochromP450 (CYP) 3A, P-Glycoprotein (P-gp) und dem Brustkrebs-Resistenz-Protein (BCRP). Starke CYP3A-, P-gp- und BCRP-Inhibitoren können bei gleichzeitiger Anwendung die Plasmakonzentration von Larotrectinib erhöhen. Zu ihnen zählen u.a.: Atazanavir, Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Nefazodon, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Troleandomycin, Voriconazol oder Grapefruit.
Starke oder moderate CYP3A- und P-gp-Induktoren wie z. B. Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifabutin, Rifampicin oder Johanniskraut können die Plasmakonzentrationen von Larotrectinib bei gleichzeitiger Anwendung erniedrigen. Die gleichzeitige Anwendung von CYP3A-Substraten mit enger therapeutischer Breite (z.B. Alfentanil, Ciclosporin, Dihydroergotamin, Ergotamin, Fentanyl, Pimozid, Chinidin, Sirolimus oder Tacrolimus) soll mit Vorsicht erfolgen. In-vitro-Studien deuten außerdem darauf hin, dass Larotrectinib ein Induktor von CYP2B6 ist. Bei gleichzeitiger Anwendung kann sich die Exposition von CYP2B6-Substraten (z.B. Bupropion, Efavirenz) vermindern. Weiterhin kann nicht ausgeschlossen werden, dass bei Anwendung  von Larotrectinib zusammen mit OATP1B1-Substraten (z.B. Valsartan, Statine) deren Exposition erhöht werden kann. Die gleichzeitige Verabreichung von Larotrectinib mit CYP2C8-, CYP2C9- oder CYP2C19-Substraten (z.B. Repaglinid, Warfarin, Tolbutamid oder Omeprazol) kann deren Exposition vermindern. Frauen, die systemisch wirkende hormonelle Kontrazeptiva anwenden, soll geraten werden, zusätzlich eine Barrieremethode zu verwenden, da nicht bekannt ist ob Larotrectinib deren Wirksamkeit vermindern kann.

Studienlage

Die Zulassung von Larotrectinib durch die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) basiert auf den gepoolten klinischen Daten von 102 Patienten (93 Patienten aus der primären Analysepopulation und weitere 9 Patienten mit ZNS-Primärtumoren), die an der Phase-I-Studie mit Erwachsenen, der Phase-II-Studie NAVIGATE mit Erwachsenen und Jugendlichen und der Phase-I/II-Studie SCOUT mit Kindern und Jugendlichen teilgenommen hatten. Die Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) betrug in der primären Analysepopulation (n=93) 72% (95%-KI: 62; 81), darunter 16% mit vollständigem Ansprechen (complete response, CR) und 55% mit partiellem Ansprechen (partial response, PR). Eine weitere Analyse, die Patienten mit ZNS-Primärtumoren einschloss, ergab eine ORR von 67% (95%-KI: 57; 76), darunter 15% mit CR und 51% mit PR. Zum Auswertungszeitpunkt waren im Datensatz der gepoolten Analyse (n=102) weder die mediane Ansprechdauer noch das mediane progressionsfreie Überleben erreicht. Die Ansprechdauer betrug zwischen >1,6 und >38,7 Monaten und bei 75% der auf die Behandlung ansprechenden Patienten war sie 12 Monate oder länger. 88% (95%-KI: 81; 95) der Patienten aus der primären Analysepopulation (n=93) waren ein Jahr nach Behandlungsbeginn noch am Leben.

Larotrectinib zeigte zudem ein positives Sicherheitsprofil: Bei den insgesamt 125 in die Sicherheitsanalyse einbezogenen Patienten war die Mehrzahl der unerwünschten Ereignisse vom Grad 1 oder 2. Bei 3% der Patienten musste die Behandlung aufgrund von unerwünschten Arzneimittelwirkungen abgebrochen werden. Laut Bayer wurde Larotrectinib innerhalb der klinischen Studien in 29 verschiedenen Histologien untersucht, wie Lungen- und Schilddrüsenkrebs, Melanom, gastrointestinale Tumore wie Dickdarmkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Gallengangskarzinome oder Karzinome des Wurmfortsatzes, Sarkome, Tumore des zentralen Nervensystems, sekretorische Speicheldrüsenkarzinome sowie bestimmte pädiatrische Krebserkrankungen.

Autor: Dr. Isabelle Viktoria Maucher (Apothekerin)

Stand: 09.10.2019

Quelle:
  1. Drugbase, aktuelle Infos
  2. Fachinformation VITRAKVI
  3. Presseportal Bayer Vital GmbH, Vitrakvi®
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