MS-Pathogenese: Bedeutung von CD8+ T-Lymphozyten

Aktuelle Untersuchungen von Frühstadien der Multiplen Sklerose bei eineiigen Zwillingen zeigen, dass CD8+ T-Lymphozyten eine größere Rolle spielen als bislang vermutet.

Multiple Sklerose - Neurodegeneration

Hintergrund

Bei Multipler Sklerose (MS) lösen verschiedene Subtypen von Lymphozyten eine chronische Entzündung im Gehirnparenchym aus und tragen zur Bildung charakteristischer Läsionen bei. Bisherige Konzepte zur MS-Pathogenese und Therapie basieren hauptsächlich auf autoimmunen Tier-Modellen mit einem starken Fokus auf autoreaktiven CD4+ Effektor-T-Zellen.

Eine zentrale Problematik in der Ursachenforschung zur MS, außerhalb von Tier-Modellen, ist die Tatsache, dass die Erkrankung erst diagnostiziert wird, wenn erste Symptome auftreten. Aus MRT-Untersuchungen, bei denen MS-typische Läsionen als Zufallsbefund auftreten, ist bekannt, dass schon vor den ersten Symptomen eine subklinische Neuroinflammation besteht.

Zielsetzung

Ziele der Forscher unter Leitung von Privatdozent Dr. rer. nat. Klaus Dornmair, Institut für Klinische Neuroimmunologie am Klinikum der Ludwig-Maximilians-Universität München, war die Identifizierung von Immunzelltypen während der frühen, subklinischen Phase der MS [1].

Methodik

Die Forscher untersuchten Probanden aus der am Institut etablierten „Nationalen Zwillingskohorte“. Die MS-Zwillingsstudie (MS Twin Study) ist seit 2012 am Institut für klinische Neuroimmunologie angesiedelt [2]. Die Kohorte umfasst aktuell 78 Paare von eineiigen Zwillingen, bei denen je ein Zwilling an MS erkrankt ist. Der andere Zwilling ist nach klinischen Kriterien gesund. Die klinisch gesunden Zwillinge haben ein hohes familiäres Risiko an MS zu erkranken. Damit bietet diese Kohorte die Möglichkeit, die Entstehung der MS beim Menschen in einem sehr frühen, subklinischen Stadium zu untersuchen.

Einige der klinisch gesunden Zwillinge zeigten im MRT und Liquor MS-typische Veränderungen als Zeichen für eine subklinische Neuroinflammtion (SCNI, Subclinical Neuroinflammation). In der Studie wurde das Transkriptom (Gesamtheit der aktiv ausgelesenen Gene) von Liquorzellen mittels RNA-Seq untersucht. Bei dieser Genexpressionsanalyse wird die Gesamt-Transkriptom-Sequenz der RNA bestimmt. Im Gegensatz zur Durchflusszytometrie liefert die RNA-Seq-Methode einen unverfälschten Überblick des Expressionsmusters von tausenden von Genen, die in einer einzelnen Zelle zum Untersuchungszeitpunkt exprimiert werden.

Ergebnisse

In der Kohorte identifizierten die Forscher acht Personen, die klinisch unauffällig waren, deren Zwilling aber klinische MS-Anzeichen aufwies. Nur zwei dieser Personen zeigten keine Hinweise einer latenten Neuroinflammation. Sechs Probanden zeigten Anzeichen von SCNI im MRT. Bei weiteren vier Probanden ließen sich oligoklonale Banden im Liquor nachweisen. Von diesen acht Teilnehmern wurden insgesamt 2.752 Liquorzellen gewonnen. Das Transkriptom der Zellen wurde mittels RNA-Seq untersucht.

Die Studienergebnisse zeigen, dass im allerfrühesten MS-Stadium vor allem CD8+ T-Lymphozyten, CD4+ T- Lymphozyten und B-Lymphozyten beteiligt sind. Hervorstechend waren die CD8+ zytotoxischen T-Lymphozyten, von denen viele bereits aktiviert waren.

Fazit

Die Studie ermöglicht einen ersten Einblick in die Komplexität von Liquorzellen in einer sehr frühen Phase der Neuroinflammation bei klinisch gesunden Probanden, die ein hohes familiäres Risiko für eine MS haben, weil ihr eineiiger Zwilling bereits erkrankt ist.

CD8+ T-Lymphozyten scheinen dabei eine Hauptrolle bei der Ausbildung von Läsionen im zentralen Nervensystem zu spielen, da sie bereits im frühesten Stadium der Erkrankung die dominierende Lymphozyten-Population darstellen.

Auch wenn es sich um eine kleine Kohorte handle, so unterstreichen die Ergebnisse dennoch die Notwendigkeit, die Rolle der intrathekalen CD8+ T-Lymphozyten weiter zu untersuchen, so die Forscher. Die Ergebnisse seien nicht nur für die MS-Pathogenese, sondern auch für die Therapie von Bedeutung.

Autor: Dr. Melanie Klingler (Medizinjournalistin)

Stand: 13.11.2019

Quelle:
  1. Beltrán et al. (2019): Early adaptive immune activation detected in monozygotic twins with prodromal multiple sclerosis. The Journal of Clinical Investigation, DOI: 10.1172/JCI128475
     
  2. Klinikum der LMU München, Pressemeldung, 30.10.2019
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