Neues Opioid im Tierversuch ohne Suchtpotential

Ein Forscherteam aus Medizinern und Pharmakologen berichtet über die Entwicklung eines bifunktionellen NOP/MOP-Rezeptor-Agonisten, AT-121, der eine starke analgetische Wirkung ohne die für Opioide charakteristischen Nebenwirkungen Hyperalgesie, Atemdepression und Abhängigkeit aufweist.

Forscher wertet Ergebnisse aus

Hintergrund

Opioide gehören zu den wirksamsten Behandlungen bei starken Schmerzen. Ihre schmerzlindernde Wirkung wird durch die Aktivierung des μ-Opioid-Peptid(MOP)-Rezeptors vermittelt. Die selektiven MOP-Agonisten induzieren verschiedene Nebenwirkungen, einschließlich Atemdepression, Toleranz, Hyperalgesie und Abhängigkeit.

Wegen des hohen Potenzials für Missbrauch, Abhängigkeit und Überdosierung sucht man dringend nach Alternativen zur Behandlung von starken Schmerzen. Kürzlich wurde berichtet, dass die Aktivierung des Nociceptin/Orphanin-FQ-Peptid(NOP)-Rezeptors die MOP-Agonist-induzierte Analgesie verstärkt, ohne Nebenwirkungen zu erzeugen.

Zielsetzung

Das Hauptziel der vorliegenden Studie [1] war es, bifunktionelle NOP/MOP-Rezeptor-Agonisten zu entwerfen und zu optimieren, sowie das Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil des in vitro vielversprechendsten Wirkstoffkandidaten in Primatenmodellen zu erstellen.

Methodik

Die Forschergruppe um Huiping Ding vom Department of Physiology and Pharmacology an der Wake Forest School of Medicine in Winston-Salem, USA, entwickelte einen bifunktionellen NOP/MOP-Agonisten, AT-121, und führte physiologische und Verhaltensuntersuchungen an Rhesusaffen durch.

Die schmerzlindernde Wirkung von AT-121 im Vergleich zu Kontrollsubstanzen wurde anhand der Reaktionen der Tiere in Schmerzmodellen mit heißem Wasser und Capsaicin untersucht. Atem- und Herzfrequenz, Blutdruck und Körpertemperatur wurden telemetrisch erfasst, Kratzreaktionen über Videoaufnahmen ausgewertet. Außerdem erhielten die Affen die Möglichkeit, sich nach der Gabe von Oxycodon AT-121 oder Vergleichs- und Kontrollpräparate über fixierte Zugänge selbst zu verabreichen, um das Suchtpotenzial zu ermitteln.

Ergebnisse

AT-121 zeigte morphinähnliche analgetische Wirkungen in nicht-menschlichen Primaten und verringerte das Missbrauchspotenzial von Oxycodon. Es konnte eine 100-mal geringere Dosis AT-121 als die nötige Morphiumdosis verwendet werden. Nebenwirkungen, die üblicherweise mit Opioiden assoziiert sind, wie Atemdepression, Missbrauchspotenzial, Opioid-induzierte Hyperalgesie und körperliche Abhängigkeit wurden nicht beobachtet.

Fazit

Die Forscher schließen aus den Ergebnisse an Rhesusaffen, dass bifunktionelle NOP/MOP-Agonisten mit einer ausgeglichenen NOP- und MOP-Agonisten-Aktivität eine zweifache therapeutische Anwendung, zur sicheren und wirksamen Schmerzlinderung sowie zur Behandlung des Missbrauchs verschreibungspflichtiger Opioide, darstellen können.

Die Studie wurde von den US-amerikanischen Nationalen Gesundheitsinstituten (NIH), dem Nationalen Institut für Drogenmissbrauch (NIDA) und dem Verteidigungsministerium finanziell unterstützt. Einige der Autoren sind Mitarbeiter der Firma Astraea Therapeutics und an der Patentierung von in der Studie eingesetzten Substanzen beteiligt.

Autor: Dr. Elke Schlüssel (Medizinjournalistin)

Stand: 20.09.2018

Quelle:
  1. Ding et al. (2018): A bifunctional nociceptin and mu opioid receptor agonist is analgesic without opioid side effects in nonhuman primates. Science Translational Medicine, DOI: 10.1126/scitranslmed.aar3483
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