Forscher wertet Ergebnisse aus

Hintergrund

Aufgrund der limitierten Wirksamkeit bei gleichzeitig bestehenden häufigen mitunter starken Nebenwirkungen der konventionellen Antidepressiva, werden alternative Medikamente, die spezifisch wirken und einen raschen Wirkungseintritt aufweisen, gesucht. Ein weiteres Problem der konventionellen Antidepressiva ist der verzögerte Eintritt ihrer Wirkung, der mitunter erst Wochen oder Monate nach Therapiebeginn einsetzt. Ein solches alternatives Medikament könnte beispielsweise Homer1a sein. Die Induktion dieses synaptischen Proteins vermittelt die Effekte von verschiedenen antidepressiven Behandlungen inklusive Ketaminen und Schlafentzug.

Zielsetzung

Die vorliegende Studie ging der Fragestellung nach, wie das Protein Homer1a seine antidepressive Wirkung entfaltet und wie es praktisch eingesetzt werden könnte.

Methodik

Die Wissenschaftler um Holz nutzten für ihre Studie ein Mausmodell. Sie koppelten Homer1a als therapeutisch aktives Signalprotein mit einem Schleuserprotein, mit welchem auch das HI-Virus in die Zelle eintritt. So konnte Homer1a die Blut-Hirn Schranke überwinden und in die Nervenzellen gelangen, um so direkt in die Signalwege der Zelle einzugreifen.

Ergebnisse

Die Arbeitsgruppe konnte zeigen, dass die intravenöse Injektion des Zellmembran-permeablen TAT Homer1a, die eine Homer1a-Hochregulation imitiert, rasche antidepressive Effekte in verschiedenen Tests auslöst. Die Bedeutung von dem Protein Homer1a für die Behandlung von Depressionen haben die Wissenschaftler in Vorstudien nachweisen können. Der Studienleiter Dr. Tsvetan Serchov  vom Uniklinikum Freiburg berichtet: „Wir konnten in früheren Studien zeigen, dass nicht nur Medikamente, sondern sogar die antidepressive Wirkung von Schlafentzug zur Aktivierung der Homer-Proteine führt“.

Die in vitro- und in vivo-Anwendung von Transacting activator of transcription (TAT)-Homer1a erhöht die Signalgebung des metabotropen Glutamatrezeptors 5 (mGLU-5), welches in einer erhöhten mTOR (mechanistic Target of Rapamycin) Pathway-Phosphorylierung resultiert.

Letztendlich folgt eine Hochregulation der synaptischen α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionsäure (AMPA) Rezeptor-Expression und -Aktivität. Die antidepressive Wirkung des Schlafentzugs und die Homer1a-Induktion ist abhängig von der mGlu5 Aktivierung, besonders der exzitatorischen CaMK2a-Neuronen, und benötigt eine erhöhte AMPA-Rezeptor-Aktivität, -Translation und -Translokation.

Ferner konnten die Wissenschaftler demonstrieren, dass verschiedene TAT-fusionierte Peptide, die direkt die mGluc5 und AMPA Rezeptor-Aktivität modulieren, ein großes therapeutisches Potential aufweisen. Sie stellen möglicherweise eine neue Strategie für eine schnelle und effektive antidepressive Therapie dar. Dr. Tsvetan Serchov erklärte hierzu: „Der Wirkstoff entfaltet seine antidepressive Wirkung ohne Umwege und damit deutlich schneller und stärker als klassische Antidepressiva“.

So dauerte es nur etwa eine Stunde nach der Injektion des Moleküls in das Blut der Mäuse bis ein antidepressiver Effekt einsetzte.  Die Forscher konnten zudem zeigen, wie das antidepressive Wirkprinzip der Homer-Proteine ist. Durch Aktivierung von Oberflächenproteinen, sogenannten AMPA-Rezeptoren, reagiert die Zelle stärker auf Reize. Dies erleichtert die Anpassung und das Lernen, beides Prozesse die bei Patienten mit Depressionen beeinträchtigt sind.

Fazit

Der mögliche Einsatz von Homer1a in der Therapie der Depressionen scheint vielversprechend zu sein. „Der Therapieansatz war im Labor und im Tiermodell sehr erfolgreich. Jetzt müssen weitere Studien folgen, zu möglichen Nebeneffekten, der Verstoffwechslung des Wirkstoffs und dem konkreten psychiatrischen Einsatz“, sagt Serchov. „Langfristig ist denkbar, dass der Wirkstoff auch als Nasenspray eingesetzt wird. Dadurch würde er direkt in der richtigen Gehirnregion ankommen, dem Präfrontalkortex.“

Autor: Dr. Ute Walliczek-Dworschak (Ärztin)

Stand: 22.08.2019

Quelle:
  1. Holz et al. (2019): Enhanced mGlu5 Signaling in Excitatory Neurons Promotes Rapid Antidepressant Effects via AMPA Receptor Activation. Neuron, DOI: https://doi.org/10.1016/j.neuron.2019.07.011
     
  2. Universitätsklinikum Freiburg, Pressemitteilung, 14.08.2019