Siponimod als erster Wirkstoff gegen sekundär progrediente MS

Die US-amerikanische Zulassungsbehörde FDA hat dem Siponimod-Medikament Mayzent die Zulassung zur Behandlung der sekundär progredienten Multiplen Sklerose (MS) erteilt. Damit ist der selektive Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptor-Modulator des Schweizer Pharmaunternehmens Novartis das erste Therapeutikum, das für diese Form der MS zugelassen wurde.

Behinderung

Die Behandlung der sekundär progredienten Multiplen Sklerose (SPMS) ist schwierig. Das Fortschreiten der Einschränkungen und Behinderungen kann kaum verhindert werden. Einer neuen Studie zufolge soll Siponimod die Behinderungsprogression effektiv reduzieren. Das war einer der Hauptgründe für die FDA, dem selektiven Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptor-Modulator eine Zulassung zur Therapie der SPMS mit erhöhter Krankheitsaktivität zu erteilen. Neben der SPMS wurde Siponimod zur Behandlung von Erwachsenen mit schubförmigen Formen der Multiplen Sklerose wie der schubförmig remittierenden Multiplen Sklerose (RRMS) und dem klinisch isolierten Syndrom (CIS) zugelassen. Das CIS geht in den meisten Fällen einer MS voraus.

Der europäischen Zulassungsbehörde EMA liegt ebenfalls ein Zulassungsantrag für Siponimod vor. Novartis rechnet Ende 2019 mit einer Entscheidung.

Wirkweise von Siponimod

Siponimod ist ein Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptor-Agonist der zweiten Generation aus der Gruppe der Immunmodulatoren. Novartis bezeichnet ihn als Weiterentwicklung von Fingolimod. Siponimod bindet selektiv an Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptoren (S1P1 und S1P5) bestimmter T-Lymphozyten (CD4 und CD8). Infolge internalisieren die Rezeptoren der Zellwand ins Zellinnere und die Lymphozyten können das Lymphgewebe nicht mehr verlassen. Es erfolgt also eine Umverteilung der Abwehrzellen aus dem Blut ins lymphatische Gewebe und die Lymphknoten. Je weniger Lymphozyten im Blut zirkulieren, umso weniger können in das zentrale Nervensystem einwandern und entzündliche Prozesse auslösen.

Darüber hinaus kann Siponimod die Blut-Hirn-Schranke passieren. Im Hirngewebe bindet der Wirkstoff an neuronale Oligodendrozyten und Astrozyten. So wird nach derzeitigem wissenschaftlichen Verständnis die Myelinbildung angeregt. Diese Remyelinisierung soll die axonalen Segmente besser vor Entzündungen und autoaggressiven Abbauprozessen schützen.

Sekundär progrediente MS

Eine sekundär progrediente MS geht ursprünglich aus einer schubförmigen MS (RRMS) hervor. SPMS ist sozusagen das zweite Krankheitsstadium der RRMS. Nach unterschiedlich langer Schubfrequenz oder selten auch nach einem einzigen Schub kann ein schubförmiger Verlauf in eine sekundär progrediente Form übergehen. In diesem Stadium verschlechtern sich die Beschwerden fortschreitend. Beeinträchtigungen und Behinderungen nehmen kontinuierlich zu. Die meisten Patienten benötigen eine Gehilfe oder sind auf den Rollstuhl angewiesen. Darüber hinaus lässt die Blasen- und Darmfunktion nach, nicht selten kommt es zu kognitiven Beeinträchtigungen und Sehverschlechterungen.

Aufbau der Studie

Die FDA-Zulassung von Siponimod basiert auf der einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase-III-Studie EXPAND. Die Studie dauerte zwischen Februar 2013 bis Juni 2015 an. An der Studie nahmen 1.651 Patienten aus 31 Ländern teil. 1.105 Personen gehörten zur Siponimod-Gruppe, 546 waren dem Placebo-Arm zugeordnet. Die Probanden lebten seit etwa 16,8 Jahren mit MS, der Übergang in eine SPMS erfolgte im Mittel vor 3,8 Jahren. Das durchschnittliche Alter lag zu Studienbeginn bei rund 48 Jahren. Mehr als 50 Prozent wiesen anfangs einen EDSS-Wert (Expanded Disability Status Scale) von 6,0 oder höher auf. 918 Patienten benötigten eine Gehhilfe.

Studienergebnisse

Im Ergebnis reduzierte Siponimod statistisch signifikant das Risiko einer nach drei Monaten bestätigten Behinderungsprogression (CDP). Genauer wurde eine 21-prozentige CDP-Reduktion gegenüber Placebo (p = 0,013) erreicht. Zudem verringerte sich die CDP um 33 Prozent gegenüber Placebo bei Patienten mit Schubaktivität in den zwei Jahren vor dem Screening (p = 0,0100). Das Risiko einer nach sechs Monaten bestätigten CDP verminderte sich um 26 Prozent gegenüber Placebo (p = 0,0058). Die jährliche Schubrate (ARR) wurde um 55 Prozent (p < 0,0001) gesenkt.

Ferner erzielte die Studie signifikante positive Resultate bei anderen relevanten Messungen der MS-Krankheitsaktivität, einschließlich Kognition, Krankheitsaktivität im MRT und Hirnatrophie.

Nebenwirkungen von Siponimod

Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen während der Siponimod-Behandlung waren Kopfschmerzen, Nasopharyngitis, Harnwegsinfektionen und Stürze. Diese traten bei mehr als 10 Prozent der Patienten auf. Darüber hinaus wurden häufig Lymphopenien und erhöhte Lebertransaminase-Konzentrationen beobachtet. Unter Siponimod sind Patienten allgemein anfälliger für Infektionen.

In den ersten Behandlungstagen können bradykarde Arrhythmien und Hypertonie auftreten. Eine Titration der Anfangsdosis verringert die kardialen Effekte. Insgesamt soll das kardiologische Sicherheitsprofil besser sein als beim Vorgänger Fingolimod.

Einschätzung Novartis

„Eines der wichtigsten Ziele der MS-Behandlung ist die Verzögerung der Behinderungsprogression und der Erhalt der kognitiven Fähigkeiten“, erklärt Dr. Ute Simon, Medizinischer Direktor a.i., Novartis Pharma. Und weiter: „Siponimod ist auf die Verzögerung der Krankheitsprogression ausgerichtet, auch wenn die MS in ein Stadium übergeht, in dem das Fortschreiten der Erkrankung weniger von der üblichen Schubaktivität abhängt. Die Zulassung in den USA bestätigt die Zielsetzung von Novartis, neue Wege in der Medizin zu finden. Wir freuen uns, dass unser anhaltendes Engagement in der MS zur Entwicklung dieser dringend benötigten Therapie geführt hat, auf die gerade SPMS-Patienten seit langem warten.“

Autor: Dr. Christian Kretschmer (Arzt)

Stand: 29.04.2019

Quelle:
  1. Novartis. Pressemitteilung: Novartis erhält FDA-Zulassung für Siponimod als erste orale Therapie gegen sekundär progrediente MS mit Krankheitsaktivität. 16. April 2019
     
  2. Kappos et al. (2018): Siponimod versus placebo in secondary progressive multiple sclerosis (EXPAND): a double-blind, randomised, phase 3 study. Lancet, DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(18)30475-6
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