Verubecestat beschleunigt Alzheimer-Erkrankung

Bei 700 Patienten mit ersten kognitiven Einschränkungen und erhöhter Beta-Amyloid-Akkumulation im Gehirn verschlechterte sich innerhalb von zwei Jahren die kognitive Leistung unter dem Beta-Sekretase-Hemmer und die Demenzinzidenz lag um 38% höher als unter Placebo.

Alzheimer, Demenz

Hintergrund

Verubecestat ist ein oral verabreichter Inhibitor der Beta-Sekretase (β-site amyloid precursor protein cleaving enzyme 1 [BACE-1]), der die Produktion von Amyloid-beta (Aβ) blockiert. Es wird angenommen, dass eine Hemmung der Beta-Sekretase zu einer Verlangsamung der Alzheimer-Erkrankung führt. In einer Studie mit Patienten, die aufgrund der Alzheimer-Krankheit schon an leichter bis mittelschwerer Demenz litten, verhinderte Verubecestat die klinische Progression nicht. Die prodromale Alzheimer-Krankheit bietet die Möglichkeit, die Wirkung von Medikamenten zu testen, die die Ablagerung von Amyloid im Gehirn vor Beginn der Demenz beeinflussen.

Zielsetzung

Ein internationales wissenschaftliches Team um Dr. Michael Egen von der Firma Merck, in Kenilworth, USA, und von verschiedenen universitären Instituten sowie Forschungseinrichtungen untersuchte die Wirkung von Verubecestat im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit Gedächtnisstörungen und erhöhten Amyloidspiegeln des Gehirns [1].

Methodik

Im Rahmen einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie (Efficacy and Safety Trial of Verubecestat in Participants With Prodromal Alzheimer's Disease [APECS]) erhielten Patienten mit Gedächtnisstörungen und erhöhten Amyloidspiegeln des Gehirns, deren Zustand jedoch noch nicht der Falldefinition von Demenz entsprach, über einen Zeitraum von 104 Wochen eine orale Gabe von 12 mg oder 40 mg Verubecestat pro Tag oder Placebo.

Der primäre Ergebnisparameter war die Änderung des CDR-SB-Werts (Clinical Dementia Rating Scale - Sum of Boxes; 0 bis 18 Punkte, wobei höhere Werte schlechtere kognitive und Alltagsfähigkeiten anzeigen).

Ergebnisse

Die Studie wurde vorzeitig abgebrochen. Es waren 1.454 Patienten aufgenommen worden. 485 Patienten wurden mit einer Tagesdosis von 12 mg Verubecestat behandelt, 484 mit einer Tagesdosis von 40 mg und 485 mit Placebo. Insgesamt schlossen 234 bzw. 231 bzw. 239 Patienten in jeder Gruppe die 104-wöchige Studienteilnahme ab.

Die mittlere Veränderung des CDR-SB-Werts vom Ausgangswert bis Woche 104 betrug +1,65 in der 12-mg-Gruppe, +2,02 in der 40-mg-Gruppe und +1,58 in der Placebo-Gruppe (P = 0,67 für den Vergleich zwischen der 12-mg-Gabe und Plazebo; P = 0,01 für den Vergleich zwischen der 40-mg-Gabe und Placebo). Damit lag für die Gruppe mit der höheren Dosis ein schlechteres Behandlungsergebnis vor als für die Placebo-Gruppe.

Die Forscher ermittelten einer Progressionsrate zu Demenz von 24,5 bzw. 25,5 bzw. 19,3 Fällen pro 100 Patientenjahre in der 12-mg-Gruppe, der 40-mg-Gruppe und der Placebo-Gruppe (Hazard-Ratio für 40 mg vs. Plazebo: 1,38).

In den Verubecestat-Gruppen traten häufiger unerwünschte Ereignisse auf als in der Placebo-Gruppe.

Fazit

Verubecestat verbesserte den klinischen Demenzstatus bei Patienten mit prodromalem Alzheimer-Syndrom nicht. Einige Parameter deuteten darauf hin, dass die kognitiven und die Alltagsfähigkeiten bei Patienten, die Verubecestat erhalten hatten, schlechter waren als bei Patienten, die Placebo erhalten hatten.

Mit der BACE-Hemmung ließ sich in Tierexperimenten und präklinischen Studien die Amyloid-Plaquebildung im Gehirn verringern [2]. Auch in zahlreichen klinischen Studien mit diesen Wirkstoffen schien dies zu funktionieren. Jedoch wurde die erste Phase-2-Studie (LY2886721 von Lilly) aufgrund von Leberwerterhöhungen abgebrochen. Ebenso wurden Studien mit dem Wirkstoff Atabecestat von Janssen (Studie EARLY) und mit Lanabecestat von AstraZeneca/Lilly vorzeitig abgebrochen. Auch bei Lanabecestat wiesen die Ergebnisse auf einen negativen Effekt der Therapie hin.

Weshalb BACE-Hemmer den kognitiven Abbau beschleunigen statt ihn zu bremsen, ist unbekannt. Die Forscher von Merck spekulieren, dass BACE-1 für die normale synaptische Funktion wichtig sein könnte, eine übermäßige Hemmung sei dann eher ungünstig. Die Forschung mit den Sekretase-Hemmern ist noch nicht abgeschlossen. Weitere BACE-Hemmer wie Elenbecestat (Biogen/Eisai) und Umibecestat (Novartis/Amgen) werden derzeit in Phase-2/3-Studien untersucht.

Die Studie wurde von der Firma Merck Sharp & Dohme finanziert und ist unter der Nummer NCT01953601 bei ClinicalTrials.gov registriert.

Autor: Dr. Elke Schlüssel (Medizinjournalistin)

Stand: 30.04.2019

Quelle:
  1. Kennedy et al. (2016): The BACE1 inhibitor verubecestat (MK-8931) reduces CNS β-amyloid in animal models and in Alzheimer's disease patients. Sci Transl Med, DOI: 10.1126/scitranslmed.aad9704
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