Astrozytom: neue Therapieansätze für Tumorzellen in der Ruhephase

Eine Gruppe von Entzündungsmediatoren verlangsamt oder stoppt das Wachstum bestimmter Hirntumoren, die dadurch kaum auf Chemotherapien ansprechen. Die Messung dieser Faktoren könnte künftig helfen, das Fortschreiten des Tumorwachstums besser einzuschätzen. Außerdem könnten Senolytika die Zellen angreifbar machen.

Forscher wertet Ergebnisse aus

Hintergrund

Das pilozytische Astrozytom (PA) ist der häufigste Hirntumor im Kindesalter, der durch die konstitutive Aktivierung von MAPK (mitogenaktivierte Proteinkinasen) gekennzeichnet ist. Über den MAPK-Signalweg wird die OIS (onkogeninduzierte Seneszenz) ausgelöst, die wiederum zu einem unvorhersehbaren Wachstumsverhalten eines PA führen kann. Ein Charakteristikum seneszenter Zellen ist der SASP (seneszenzabhängige sekretorische Phänotyp), bei dem inflammatorische Zytokine, Wachstumsfaktoren und Proteasen freigesetzt werden.
Es ist belegt, dass der SASP auch bei der OIS eine regulatorische Rolle spielt. Die Mechanismen beim PA sind jedoch unbekannt.

Zielsetzung

Juliane Buhl, Wissenschaftlerin im Hopp-Kindertumorzentrum Heidelberg (KiTZ) und Erstautorin der Publikation, untersuchte das Vorhandensein des SASP in einem vom Patienten abgeleiteten PA-Zellkulturmodell, DKFZ-BT66, und analysierte seine Auswirkungen auf die beim PA beobachtete OIS [1, 2].

Methoden

Im Kulturmodell können Zellen durch Doxycyclin zum Umschalten zwischen Proliferation und OIS gebracht werden. Beide Zustände untersuchten die Forscher mithilfe von Genexpressionsprofiling (GEP), Western Blot, ELISA und Tests auf die Lebensfähigkeit der Zellen. Primäre PA-Tumoren wurden mittels GEP und Multiplex-Assay analysiert.

Ergebnisse

Buhl und Kollegen fanden für den SASP charakteristische Faktoren sowohl in primären humanen als auch in murinen PA und während der OIS in DKFZ-BT66-Zellen hochreguliert. Mit entsprechend konditioniertem Medium konnten sie einen Wachstumsstopp von proliferierenden PA-Zellen induzieren. Die SASP-Faktoren IL1B und IL6 waren in primären PA hochreguliert. Die Stoffwechselwege beider Faktoren waren während der OIS im DKFZ-BT66 reguliert.

Die Stimulation mit rIL1B (rekombinantem Interleukin-1 Beta), jedoch nicht mit rIL6 (rekombinantem Inteleukin-6), reduzierte das Wachstum von DKFZ-BT66-Zellen und induzierte den SASP. Mit einer entzündungshemmenden Behandlung mit Dexamethason konnten alternde Zellen wieder in die Wachstumsphase überführt und der SASP unterdrückt werden.

Außerdem zeigten die Forscher, dass seneszierende DKFZ-BT66-Zellen auf die Hemmung anti-apoptotischer Pan-BCL-Proteine reagierten. Eine starke Expression von IL1B- und des SASP in PA-Tumoren war mit einem günstigen progressionsfreien Überleben verbunden.

Fazit

Buhl und Kollegen konnten nachweisen, dass der SASP die OIS in der pädiatrischen PA reguliert. Dabei spielt IL1B eine relevante Rolle. Die Ausprägung des SASP könnte Prognosen über die Progression bei Patienten mit PA ermöglichen.

„Unsere Entdeckung macht klar, warum sich viele Tumoren über lange Zeit in einer Ruhephase befinden, in der sie kaum auf eine Chemotherapie ansprechen. Wir gehen jedoch davon aus, dass wir die Zellen mit bestimmten Medikamenten, so genannten Senolytika, spezifisch angreifen können. Basierend auf diesen Ergebnissen überprüfen wir aktuell die Möglichkeit einer klinischen Studie mit Senolytika in kindlichen PAs.", erklärt Till Milde, Gruppenleiter am KiTZ, DKTK-Wissenschaftler am Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) und Oberarzt am Universitätsklinikum Heidelberg.

Die Forschungsarbeiten wurden im Everest Centre for Research into Paediatric Low Grade Brain Tumour durchgeführt, das am KiTZ und am University College of London lokalisiert ist. Finanziert wurde das Projekt durch die britische Brain Tumour Charity.

Autor: Dr. Elke Schlüssel (Medizinjournalistin)

Stand: 13.12.2018

Quelle:
  1. Buhl et al. (2018): The senescence-associated secretory phenotype mediates oncogene-induced senescence in pediatric pilocytic astrocytoma. Clinical Cancer Research, DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-18-1965
     
  2. Deutsches Krebsforschungszentrum, Pressemitteilung, 10. Dezember 2018
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