Die homologe Rekombination - ein neues therapeutisches Ziel bei fortgeschrittenen Chordomen?

In der vorliegenden Studie wurden Genanalysen an fortgeschrittenen Chordomen durchgeführt, im Rahmen derer ein besonderes genetisches Merkmal entdeckt wurde.

Patient bekommt Diagnostik

Hintergrund

Chordome sind seltene Knochentumore der Wirbelsäule, bei denen nur wenige therapeutische Ansätze zur Verfügung stehen. Sie entstehen aus Überbleibseln der embryonalen Chorda dorsalis, einer transienten Mittellinienstruktur, die für die vertebrale Entwicklung wichtig ist. Im Laufe der Embryonalentwicklung wird diese Struktur bis auf Rudimente von der Wirbelsäule ersetzt.

Die First-Line Therapie der Chordome ist die chirurgische und die Radiotherapie.

Dass sich aus der Nähe der Chordome zu lebensnotwendigen Strukturen, insbesondere der Schädelbasis, ergebende Problem, ist die teils insuffiziente lokale Kontrolle, die sich in einer Rezidivrate von über 50% widerspiegelt. Auch die Metastasierungsrate (lokoregionär sowie systemisch) beträgt 30-40%. Eine systematische Behandlung dieser Tumore ist schwierig, da sie zumeist resistent gegenüber konventionellen Chemotherapie sind.

Die Autoren beschreiben daher einen dringender Bedarf an neuen therapeutischen Strategien für dieses Krankheitsbild. Ob die genetische Landkarte neue Angriffspunkte für eine spezifische Therapie bietet ist derzeit noch unklar und die Studienlage hierzu ist unzureichend.

Zielsetzung

Die vorliegende Studie setzte sich daher eine Genanalyse zum Auffinden von molekularen Läsionen an fortgeschrittenen Chordomen zum Ziel [1]. Zudem untersuchte die Arbeitsgruppe, ob ein Defekt der homologen Rekombination zur Chordom-Entwicklung beiträgt.

Methodik

Die Studie der Arbeitsgruppe um Gröschel untersuchte insgesamt 11 Patienten mit fortgeschrittenen Chordomen. Die Wissenschaftler nutzten die Methoden der „whole-exome sequencing“ (n=9) sowie der „whole-genome-sequencing“(n=2) an Tumorgewebe aus fortgeschrittenen Chordomen, bei denen die üblichen therapeutischen Maßnahmen erschöpft waren. Blut von 11 Patienten mit lokal fortgeschrittenen und/oder metastatischen Chordomen, die in das MASTER (Molecularly Aided Stratification for Tumor Eradication Research) Programm eingeschlossen waren, wurde mit diesen gematcht.

Alle Patienten waren vor Studieneinschluß sowohl mittels Radiotherapie, und 9 von 11 mittels chirurgischer Resektion therapiert worden. 6 der 11 Patienten erhielten zudem eine systemische Chemotherapie. Alle Patienten wurden vor Studieneinschluß als „progressive disease“ klassifiziert.

Die Autoren fanden heraus, dass fortgeschrittene Chordome molekulare Veränderungen, die mit einer gestörten DNA Reparatur mittels homologer Rekombination einhergehen, aufweisen. Dies veranlasste sie zu einer experimentellen Therapie eines Patienten mit einem poly (ADP-ribose) Polymerase (PARP)-Inhibitor.

Ergebnisse

Die Autoren konnten molekulare Veränderungen, die mit einer gestörten DNA Reparatur mittels homologer Rekombination einhergehen, bei fortgeschrittenen Chordomen zeigen. Hierfür wurden Gene zur Untersuchung von der Arbeitsgruppe ausgewählt, die an der DNA Schadens Reparatur beteiligt sind, oder sensitiv für die PARP-Inhibition sind. Sie fanden strukturelle Umstellungen (Rearrangements) sowie Veränderungen der individuellen homologe Rekombinations DNA Gene.

Vergleiche der Mutationssignaturen, die in der Studienpopulation gefunden wurden, mit 7042 Krebsproben zeigten eine signifikante Anreicherung von AC3 (Alexandrov-COSMIC 3), welche mit einer defekten homologen Rekombination assoziiert ist. Zudem ist AC3 mit einer ausgeprägten genetischen Instabilität vergesellschaftet.

Ein Patient zeigte eine hohe Belastung mit der AC3 Mutationssignatur sowie eine hohe genetische Instabilität. Er wurde für eine experimentelle Behandlung mittels PARP-Inhibitor (Olaparib 800mg täglich), einem zugelassenen Medikament, das bisher nicht bei Chordomen angewendet wurde, ausgewählt. PARP-Inhibitoren wirken über eine Hemmung des Enzyms Poly-ADP-Ribose-Polymerase (PARP). Hierdurch wird verhindert, dass Tumorzellen Schäden an ihrer DNA, die zum Beispiel im Rahmen einer Chemotherapie verursacht werden, wieder reparieren können.

Die Therapie wurde bis auf eine milde Neutropenie und Anämie vom Patienten gut toleriert und die Tumorsymptome sanken nach 2 Monaten. Nach 5 Monaten konnte im MRT gezeigt werden, dass es zu einem Tumorstillstand kam, der Tumor sogar Nekrosezeichen zeigte und das Tumorvolumen reduziert war. Nach weiteren 10 Monaten zeigte sich jedoch ein erneuter Tumorprogress auf der Grundlage einer neuerworbenen Resistenz. Eine WGS Untersuchung einer erneuten Biopsie aus dem Tumorgewebe zeigte multiple Veränderungen der DNA. Es wurde unter anderem eine neuartige PARP1 Resistenzmutation gefunden, welche die Wirkung des PARP-Inhibitors aufhob.

Fazit

Die Studie zeigte, dass fortgeschrittene therapierte Chordome durch genetische Veränderungen charakterisiert sind, die mit Defekten in der DNA-Reparatur, wie beispielsweise der homologen Rekombination assoziiert sind.

Die Arbeitsgruppe zeigte zudem eine neue therapeutische Möglichkeit in der Behandlung von Chordomen auf.

„Unsere Ergebnisse zeigen, wie die Suche nach neuen personalisierten Krebstherapien im klinischen Alltag funktionieren kann. Durch den Einsatz eines zugelassenen Medikaments, das bisher bei Chordomen noch nicht angewendet wurde, konnten wir für einen Patienten über einen Zeitraum von zehn Monaten eine verbesserte Erkrankungssituation erreichen. Und auch wenn die Erkrankung danach erneut fortgeschritten ist, hoffen wir, dass uns der neu entdeckte Resistenzmechanismus zukünftig helfen wird, Therapien besser zu planen und früher auf Veränderungen in der Wirksamkeit der Medikamente reagieren zu können", berichtet Fröhling, unter dessen Leitung die Studie stattfand [2].

Autor: Dr. Philipp Dworschak (Arzt)

Stand: 24.04.2019

Quelle:
  1. Gröschel et al. (2019): Defective homologous recombination DNA repair as therapeutic target in advanced chordoma. Nature Communications, DOI: 10.1038/s41467-019-09633-9
     
  2. NCT (Nationales Centrum für Tumorerkrankungen Heidelberg), Pressemeldung, 09.04.2019
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