CT45 bei Ovarial-Ca: Erfolgsmarker für Platin-basierte Chemotherapie?

Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom profitieren offenbar dann von einer Zytostatika-Therapie mit Platinderivaten, wenn im Tumor eine hohe Konzentration des Proteins CT45 vorliegt. Möglicherweise kann CT45 als Prognosemarker dienen, um die Frauen zu identifizieren, die nach der Chemotherapie länger als 10 Jahre überleben.

Krebs Chemotherapie

Patientinnen mit einem hochgradigen serösen Ovarialkarzinom haben in der Regel eine schlechte Prognose. Nicht zuletzt deshalb, weil die meisten Patientinnen eine Resistenz gegen Platin-basierte Chemotherapien entwickeln. Nur etwa 15% überleben mehr als zehn Jahre. Ein Biomarker, der die beiden Gruppen unterscheiden könnte, wäre von hoher klinischer Relevanz.

Molekulare Grundlagen für Langzeitüberleben erforscht

Wissenschaftler des Max-Planck-Instituts (MPI) für Biochemie in Martinsried bei München, haben nun gemeinsam mit Forschern aus Chicago und Kopenhagen die molekularen Grundlagen für das Langzeitüberleben von Patienten untersucht [1]. Erst wenn die molekularen Ursachen und die Unterschiede zwischen Patientinnen, die gut oder schlecht auf die Therapie reagieren, bekannt sind, lässt sich die Behandlung von Eierstockkrebs in der Klinik verbessern.

Proteom-Forschung mittels Massenspektroskopie

Um mögliche Treiber des Langzeitüberlebens bei hochgradigem serösen Ovarialkrebs zu ermitteln, wurde die Gesamtheit aller Proteine (das Proteom) von Platin-resistenten und -sensitiven Patientinnen quantitativ anhand von Formalin-fixierten Tumorproben mithilfe der Massenspektroskopie analysiert, und das gefundene Kandidaten-Protein mit molekularbiologischen Methoden näher charakterisiert.

Hohe CT45-Konzentration bei Langzeitüberlebenden

Für Ihre Analyse nutzten die Forscher archiviertes und über viele Jahre gesammeltes Biobankmaterial der Universität Chicago, das meist aus der Erstoperation der Patientinnen stammt. Mithilfe der massenspektroskopischen Analyse entdeckten die Forscher das weitgehend unbekannte Protein CT45 (cancer/testis antigen 45), das bei Langzeitüberlebenden stark erhöht war. Anschließende Tests im Labor haben den CT45-Befund bestätigt. Wurde Krebszellen ohne CT45 das Protein CT45 zugeführt, starben die Zellen deutlich schneller in der Chemotherapie.

Studienergebnisse

Die wichtigsten Erkenntnisse aus den Analysen der Forscher sind:

  • Das „cancer/testis antigen 45“ (CT45) wurde als unabhängiger Faktor identifiziert, der mit einer Verdoppelung des krankheitsfreien Überlebens beim fortgeschritten hochgradigen serösen Ovarialkarzinom assoziiert ist. Patientinnen mit hohen CT45-Spiegeln überlebten durchschnittlich 7,5 Jahre, diejenigen mit nur sehr wenig oder gar keinem CT45 nur ein Jahr.
  • Biochemische Untersuchungen zeigten eine Verbindung von CT45 mit Reaktionswegen zur DNA-Reparatur über eine direkte Wechselwirkung mit dem PP4(Protein-Phosphatase 4)-Komplex.
  • CT45 reguliert die Aktivität von PP4, und eine hohe Expression führte zu vermehrten DNA-Schäden und Sensitivität gegenüber Platin.
  • Es gelang den Forschern aus CT45 Peptide zu gewinnen und zu identifizieren, welche die zytotoxischen T-Zellen von Patienten aktivieren und Tumorzellen abtöten können.

Langfristiges Ziel: neue personalisierte Therapiestrategien

Mit der Möglichkeit, mittels CT45-Konzentration im Tumor jenes Sechstel der Patientinnen zu identifizieren, die am meisten von einer Zytostatika-Therapie profitieren, sind die Forscher dem Ziel der personalisierten Behandlung einen Schritt nähergekommen.

Allerdings müssen dies weitere Studien bestätigen. Aber die Wissenschaftler haben noch mehr zur Funktion von CT45 gelernt: So gibt es Hinweise, dass die tumorspezifische Expression von CT45 das Immunsystem des Patienten hinsichtlich der Krebsabwehr stimuliert. Langfristiges Ziel ist es, auf der Grundlage dieser neuen Erkenntnisse weitere Behandlungsstrategien gegen Ovarialkarzinome zu entwickeln.

Autor: Angelika Ramm-Fischer (Ärztin)

Stand: 18.10.2018

Quelle:
  1. Coscia et al. (2018): Multi-level Proteomics Identifies CT45 as a Chemosensitivity Mediator and Immunotherapy Target in Ovarian Cancer. Cell, DOI: 10.1016/j.cell.2018.08.065
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