Immuntherapie bei jungen Patienten mit Neuroblastom wird verträglicher

Forscher der kinderonkologische Abteilung der Universität Greifswald, einem führenden Zentrum im Bereich der Neuroblastombehandlung in Europa, fanden in einer Phase 3-Studie, dass subkutanes IL-2 in Verbindung mit Dinutuximab beta mit einer höheren Toxizität assoziiert war als Dinutuximab beta allein.

Antikoerper und Zellen

Hintergrund

Die Immuntherapie mit dem chimären monoklonalen Anti-GD2-Antikörper Dinutuximab in Kombination mit alternierend Granulozyten-Makrophagen-Koloniestimulationsfaktor und intravenösem Interleukin-2 (IL-2) verbessert die Überlebensrate bei Patienten mit Hochrisiko-Neuroblastom.

Zielsetzung

Ziel der vorliegenden Untersuchung war es, das ereignisfreie Überleben nach einer Behandlung mit ch14.18/CHO (Dinutuximab beta) und subkutanem IL-2 im Vergleich zu Dinutuximab beta allein bei Kindern und Jugendlichen mit Hochrisiko-Neuroblastom zu bewerten [1, 2].

Methodik

Ein Forscherteam um Professor Holger N. Lode von der Universitätsmedizin Greifswald in Zusammenarbeit mit der Internationalen Gesellschaft für Kinderonkologie - Neuroblastom (SIOPEN) führte eine internationale, offene, randomisierte, kontrollierte Phase 3-Studie (HR-NBL1/SIOPEN) mit Patienten mit Hochrisiko-Neuroblastom an 104 Einrichtungen in 12 Ländern durch.

Für die Studie geeignet waren Patienten im Alter von 1 bis 20 Jahren mit einem MYCN-amplifiziertem Neuroblastom der Stadien 2, 3 oder 4S oder mit einem Neuroblastom jedes MYCN-Status im Stadium 4. Die Patienten mussten zuvor eine Induktionsbehandlung mit mehreren Wirkstoffen erhalten und eine zuvor festgelegte Antwort auf die Therapie gezeigt haben. Außerdem mussten sie eine Hochdosis-Therapie und eine Bestrahlung der primären Tumorlokalisation erhalten haben.

Die Patienten wurden nach dem Zufallsprinzip einer Behandlung mit Dinutuximab beta (20 mg/m2 pro Tag über 5 aufeinanderfolgende Tage) oder mit Dinutuximab beta plus subkutanem IL-2 (6 × 106 IE/m2 pro Tag an den Tagen 1–5 und an den Tagen 8–12 jedes Zyklus als Infusion) zugeordnet. Alle Teilnehmer erhielten vor dem ersten Immuntherapiezyklus und nach jedem Immuntherapiezyklus für sechs Zyklen orales Isotretinoin (160 mg/m2 pro Tag über zwei Wochen). Der primäre Endpunkt war das ereignisfreie 3-Jahres-Überleben.

Ergebnisse

Zwischen Oktober 2009 und August 2013 konnten 200 Patienten der Behandlung mit Dinutuximab beta und 206 Patienten der Behandlung mit Dinutuximab beta plus IL-2 zugeordnet werden. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 4,7 Jahre. Aufgrund von Toxizitäten erhielten 117 Patienten (62%) in der Dinutuximab beta/IL-2-Gruppe und 160 Patienten (87%) in der Dinutuximab beta-Gruppe die geplante Behandlung (p<0,0001).

Das ereignisfreie 3-Jahres-Überleben betrug 56% (95% CI 49–63%) unter Dinutuximab beta und 60% (53–66%) unter Dinutuximab beta/IL-2 (p=0,76). Zwei Patienten in jeder Gruppe verstarben aufgrund von Toxizitäten (kongestive Herzinsuffizienz und pulmonale Hypertonie aufgrund eines Kapillarlecksyndroms, infektionsbedingtes akutes Atemnotsyndrom, Pilzinfektion und Multiorganversagen, Lungenfibrose).

Die häufigsten Nebenwirkungen der Grade 3 und 4 waren Überempfindlichkeitsreaktionen (10% der Patienten in der Dinutuximab beta-Gruppe vs. 20% der Patienten in der Dinutuximab beta/IL-2-Gruppe), Verlust von Flüssigkeit aus den Kapillaren (4% vs. 15%), Fieber (14% vs. 40%), Infektion (25% vs. 33%), immuntherapiebedingte Schmerzen (16% vs. 26%) und beeinträchtigter Allgemeinzustand (16% vs. 41%).

Fazit

Die Studiendaten liefern keine Anhaltspunkte dafür, dass die Ergänzung von IL-2 zu einer Immuntherapie mit Dinutuximab beta die Ergebnisse bei Patienten mit Hochrisiko-Neuroblastom, die auf eine Standardinduktions- und Konsolidierungsbehandlung angesprochen hatten, verbesserte.

IL-2 in Verbindung mit Dinutuximab beta war mit einer höheren Toxizität assoziiert als Dinutuximab beta allein. Die Autoren empfehlen daher, Dinutuximab beta und Isotretinoin ohne subkutanes IL-2 als Standardversorgung, bis Ergebnisse laufender randomisierter Studien mit einem modifizierten Therapieplan für Dinutuximab beta und IL-2 vorliegen.

Die Studie wurde von Mitteln aus dem 5th Frame Work Grant der Europäischen Kommission, der St. Anna Kinderkrebsforschung und der Fondation ARC pour la recherche sur le Cancer finanziert. Sie ist bei ClinicalTrials.gov unter der Nummer NCT01704716 und in der EudraCT-Datenbank unter der Nummer 2006-001489-17 registriert.

Autor: Dr. Elke Schlüssel (Medizinjournalistin)

Stand: 21.11.2018

Quelle:
  1. Ladenstein et al. (2018): Interleukin 2 with anti-GD2 antibody ch14.18/CHO (dinutuximab beta) in patients with high-risk neuroblastoma (HR-NBL1/SIOPEN): a multicentre, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncology, DOI: 10.1016/S1470-2045(18)30578-3
     
  2. Universitätsmedizin Greifswald, Pressemitteilung, 19. November 2018, https://idw-online.de/de/news?print=1&id=706273
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