Vielversprechender Biomarker für testikuläre Keimzelltumore

In der vorliegenden Studie wurde der Nutzen des Einsatzes der microRNA-371a-3p Serumlevel-Bestimmung (M371-Test) bei testikulären Keimzelltumoren untersucht.

Besprechung Patient mit Aerzten

Hintergrund

Die aktuellen Leitlinien empfehlen zum Staging, Therapiemonitoring sowie Follow-up von Patienten mit testikulären Keimzelltumoren die Verwendung von Tumormarkern (humanes Choriongonadotropin [ßHCG], alpha-Fetoprotein und Lactatdehydrogenase). Ein großes Problem dieser Marker ist ihre geringe Sensitivität. Nur etwa die Hälfte aller Keimzelltumore exprimieren einen der drei Marker und Seminome weisen sogar insgesamt keine alpha-Fetoprotein Expression auf. In den Fokus der Bemühungen um Tumormarker mit einer höheren Sensitivität und Spezifität sind seit einigen Jahren sogenannte microRNAs gerückt. Diese sind kleine nicht-kodierende RNAs, die an der epigenetischen Regulation der Genexpression beteiligt sind.

Vor allem der Einsatz der microRNA-371a-3p als Tumormarker hat sich in Studien als große Hoffnung bei testikulären Keimzelltumoren erwiesen. Studien deuten darauf hin, dass microRNA(miR)-371a-3p Serumlevel (sogenannte M371-Tests) eine höhere Sensitivität und Spezifität als die klassischen Tumormarker bei den testikulären Keimzelltumoren (Seminom und Nicht-Seminom) aufweisen. Die Daten stammen jedoch aus eher kleineren teils retrospektiven Studien mit Patienten in frühen Tumorstadien. Zudem war die miR-Bestimmung heterogen.

Zielsetzung

Die vorliegende Multicenter-Studie untersuchte daher prospektiv den Nutzen des M371-Tests als neuer Biomarker bei testikulären Keimzelltumoren. Insbesondere sollte die Einsetzbarkeit des Tests für Erstdiagnose und Monitoring während der Tumortherapie evaluiert werden.

Methodik

Die vorliegende Studie wurde an insgesamt 37 Institutionen in Deutschland, Österreich, Ungarn, Italien und der Schweiz zwischen September 2015 und Dezember 2016 durchgeführt. Es wurden die Serumproben von 616 Patienten, die an einem testikulären Keimzelltumor litten, sowie die Serumproben von 258 männlichen Kontrollen auf den Serumlevel von MiRNA-371a-3p via quantitativer PCR untersucht. Die 258 Kontrollen setzten sich aus 133 Männern, die an einer nichtmalignen testikulären Pathologie litten, sowie 125 gesunden männlichen Blutspendern zusammen.

Von den 616 Tumorpatienten wiesen 359 Patienten ein Seminom und 257 ein Nichtseminom auf. Bezüglich der Tumorstadien konnten 371 Patienten dem klinischen Stadium 1 und 201 Patienten dem systemischen Stadium zugeordnet werden. 46 der Patienten wiesen ein Rezidiv auf.

Die Messungen wurden bei 424 Patienten vor sowie nach der Orchiektomie durchgeführt. Bei 118 Patienten, des systemischen Stadiums erfolgten serielle Messungen während der Behandlung.

Die miR-Level wurden mit den Levels von ßhCB (humanes Chorio-Gonadotropin), alpha-Fetoprotein und Lactatdehydrogenase verglichen.

Ergebnisse

Die mediane miR371a-3p Expression war in der gesamten Population der Tumorpatienten signifikant höher im Vergleich zu den Kontrollen.

Bei der Erstdiagnose eines testikulären Keimzelltumors zeigte der M371-Test eine Sensitivität von 90,1% und eine Spezifität von 94%. Die Fläche unter der Kurve lag bei 0,966. Der positive prädiktive Wert betrug 97,2% bzw. der negative prädiktive Wert 82,7%. Im Vergleich hierzu zeigen das alpha-Fetoprotein, ß-hCG und die Lactatdehydrogenase eine Sensitivität von unter 50% bei Seminomen und nur eine leicht höhere Sensitivität bei Nicht-Seminomen.

Die miR-Level waren signifikant mit der Größe des Primärtumors, dem Ansprechen auf die Therapie sowie dem klinischen Stadium assoziiert. So gelang es mit Hilfe des M371-Tests zwischen Patienten mit lokalisiertem Stadium und solchen mit systemischer Ausbreitung zu differenzieren. Nach erfolgter Orchiektomie fielen die miR-Level ab. Auch zeigten Patienten mit einer guten Prognose gemäß der International Germ Cell Cancer Collaborative Group signifikant geringere miR371a-3p Werte im Vergleich zu den Patienten mit einer schlechteren Prognose.

Zudem zeigten Rezidiv-Patienten erhöhte miR-Level, die während der Behandlung sanken und in der Regel auf Normallevel bei Remission zurückfielen. Teratome exprimierten miR-371a-3p in frühen Stadien nur sehr gering bis gar nicht.

Fazit

Zusammenfassend zeigt die Studie, dass der M371-Test die klassischen Tumormarker mit einer Spezifität und Sensitivität >90% bei der Primärdiagnose eines testikulären Keimzelltumors übertrifft. Alle histologischen Subgruppen der Keimzelltumore, außer den Teratomen, exprimieren M371. Die miR-Serumlevel korrelieren mit der Primärtumorgröße, dem Tumorstadium und dem Ansprechen des Tumors auf die Therapie. Die Autoren empfehlen, dass der Test nach Validierung, die noch in einer unabhängigen Kohorte erfolgen muss, für die klinische Verwendung evaluiert werden sollte.

Autor: Dr. Philipp Dworschak (Arzt)

Stand: 11.04.2019

Quelle:
  1. Dieckmann et al. (2019): Serum Levels of MicroRNA-371a-3p (M371 Test) as a New Biomarker of Testicular Germ Cell Tumors: Results of a Prospective Multicentric Study. Journal of Clinical Oncology, DOI: 10.1200/JCO.18.01480
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