Tumormutationslast: Biomarker für Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren

Die Therapie mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren ist bei Patienten mit fortgeschrittenem und metastasierendem Krebs mit großen Hoffnungen verbunden. Aber nicht alle Patienten profitieren von diesem neuen revolutionären Therapieansatz.

Antikoerper und Zellen

Hintergrund

Die Therapie mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren (wie z. B. anti-CTLA-4 oder anti-PD-1/PD-L1-Antikörper) ist ein Versuch, die Krebszellen daran zu hindern, die körpereigene Immunabwehr zu unterdrücken. Das Immunsystem kann folglich Wachstum und Entwicklung der Tumorzellen unterdrücken. Dieser revolutionäre Ansatz funktioniert bei einigen Patienten sehr gut, bei anderen jedoch ist er unwirksam. Tests bzw. Biomarker, die vorab diejenigen Patienten identifizieren, bei denen eine solche Therapie erfolgversprechend ist, gibt es bislang nicht. Sie wären jedoch hilfreich, damit die Patienten, die voraussichtlich nicht von der Therapie profitieren, wertvolle Zeit sparen und rechtzeitig auf alternative Methoden ausweichen können. Daten aus vorangegangenen kleineren Studien deuten darauf hin, dass die Tumormutationsbelastung (TMB), zumindest bei einigen Tumorarten, mit dem Erfolg einer Therapie mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren assoziiert ist.

Die Tumormutationsbelastung (TMB) beschreibt die Mutationsrate in einem bestimmten Tumor und wird aus der Gesamtzahl somatischer nichtsynonymer Mutationen sowie der Gesamtzahl der sequenzierten Megabasen kalkuliert.

Zielsetzung

Zahlreiche Wissenschaftler um Robert M. Samstein vom Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK), New York, USA haben in einer groß angelegten Studie mit diversen Krebspatienten untersucht, ob die Tumormutationsbelastung ein allgemein geeigneter Biomarker ist und Auskunft darüber geben kann, ob ein Krebspatient von einer Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren profitiert oder nicht [1].

Methodik    

Klinische und genomische Daten von 1662 Patienten mit Krebs im fortgeschrittenen Stadium, die sich einer Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren unterzogen hatten, sowie von mehr als 5000 Patienten, die keine Behandlung mit Checkpoint-Inhibitoren erhalten hatten, wurden im Rahmen dieser Studie analysiert. Dabei gingen Patienten mit diversen Tumorarten in die Studie ein. Für das genomische Profiling des Tumorgewebes wurde eine von der amerikanischen Arzneimittelbehörde (FDA) autorisierte gezielte Next-Generation-Sequenzierungsmethode (MSK-IMPACT) eingesetzt. Damit konnten somatische Mutationen in Exonsequenzen eines vordefinierten Pools von 468 krebsrelevanten Genen identifiziert und dann die TMB bestimmt werden.

Im Anschluss daran untersuchten die Wissenschaftler den Zusammenhang zwischen der nichtsynonymen somatischen TMB und der Überlebensrate nach Therapie mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren.

Ergebnisse

Patienten mit einer höheren Mutationslast reagierten besser auf eine Therapie mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren als Patienten mit einer geringeren TMB. Für jeden Histologietyp wurden die 20% an Patienten mit den meisten Mutationen in einer Gruppe (TMB-high group) zusammengefasst. Insgesamt betrachtet, war eine hohe Tumormutationsbelastung mit einer besseren Überlebensrate nach Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren verbunden. Das Gleiche wurde für die Tumorarten im Einzelnen beobachtet (mit Ausnahme des Glioms). Der Schwellenwert, ab dem eine Therapie mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren mit einer erhöhten Überlebensrate verbunden ist, variiert jedoch von Tumortyp zu Tumortyp.

Hatten die Patienten keine Therapie mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren erhalten, war eine hohe TMB nicht mit einer verbesserten Überlebensrate verbunden.

Das dahinterstehende Prinzip ist noch nicht bekannt. Eine Erklärung könnte sein, dass höhere Mutationsraten zu stärker veränderten Zellproteinen führen, die dann vom Immunsystem leichter erkannt werden können.

Fazit

Je höher die Tumormutationsbelastung, desto wahrscheinlicher ist es, dass der Patient von einer Therapie mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren profitiert. Insbesondere unter Anbetracht der hohen Toxizität einer Immuntherapie, der hohen Variabilität beim Ansprechen auf diese Therapie und der hohen Behandlungskosten gewinnt eine mögliche Vorhersage der Therapieaussichten an Bedeutung. So könnte in Zukunft vor Beginn einer Behandlung mit Checkpoint-Inhibitoren die Tumormutationsbelastung bestimmt werden, um die Erfolgsaussichten der Therapie abschätzen und im Zweifelsfall rechtzeitig auf alternative Methoden ausweichen zu können.

Autor: Dr. Daniela Leopoldt (Pharmazeutin)

Stand: 13.02.2019

Quelle:
  1. Samstein et al. (2019): Tumor mutational load predicts survival after immunotherapy across multiple cancer types. Nature Genetics, DOI: 10.1038/s41588-018-0312-8
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