Zielgerichtete Therapie bei fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom erfolgreich

Die vorliegende Studie untersuchte die Vorteile der zielgerichteten Therapie beim fortgeschrittenen Nierenzellkarzinom in Bezug auf das Überleben im Vergleich zur nicht-zielgerichteten Therapie.

Nieren

Hintergrund

In der Behandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms sind zielgerichtete Therapieansätze als First-Line Behandlung etabliert. Von der US Food and Drug Administration wurden seit 2005 12 neue Wirkstoffe für die zielgerichtete Therapie des Nierenzellkarzinoms zugelassen.

In verschiedenen Studien konnte seither gezeigt werden, dass diese Behandlungen zu einem verlängerten Überleben der betroffenen Patienten führen können. Durch die zielgerichtete Therapie konnten Überlebensraten von bis zu 24-30 Monaten erreicht werden, im Vergleich zu Überlebensraten von <1 Jahr mit der ungerichteten Therapie. Bisher war jedoch unklar, ob auch spezielle Patientengruppen wie beispielsweise Ältere von dieser Therapie profitieren würden. Dies ist insbesondere wichtig, da die Hälfte der Patienten mit Nierenzellkarzinomen in den USA >65 Jahre alt sind und in klinischen Studien diese Gruppe meist unterrepräsentiert ist. Die vorliegende Studie konzentrierte sich zudem auf Patienten im metastasierten Stadium, da bei bis zu einem Drittel der Patienten bei der initialen Diagnose bereits ein metastasiertes Nierenzellkarzinom besteht.

Zielsetzung

Die vorliegende Studie untersuchte die Unterschiede in Bezug auf das Überleben zwischen einer zielgerichteten Therapie bei Patienten mit einem klarzelligen Nierenzellkarzinom, die sich im Stadium IV befanden, im Vergleich zur nicht-zielgerichteten Therapie [1].

Methodik

Die retrospektive Kohorten-Studie von Li und Kollegen untersuchte Patienten, bei denen ein Stadium IV(gemäß der „International Classification of Diseases for Oncology, Third Edition code 8310 or 8312“)  klarzelliges Nierenzellkarzinom als Erstdiagnose vorlag und die eine zielgerichtete Therapie (Studiengruppe) oder eine nicht- zielgerichtete Therapie (Kontrollgruppe) erhielten. Die nicht-zielgerichtete Kontrollgruppe erhielt Interferon und Aldesleukin als Ersttherapie. Die zielgerichtete Studiengruppe erhielt Sunitinib (n=345; 54%), Temsirolimus (n=101; 16%), Sorafenib (n=98; 15%), Bevacizumab (n=51; 8%), Pazopanib (n=34; 5%) oder Everolimus / Axitinib (n=12; 2%).

Die erhobenen Patientendaten wurden aus dem „Surveillance, Epidemiology, and End Results Program“ (SEER) Krebsregister (2000-2011) genommen und mit Krankenversicherungsdaten ( „Medicare enrollment data“ bzw. „Medicare claims data“ [Teile A,B und D]) der Jahre 2000 – 2013 verbunden. Diese Daten enthielten demographische, diagnostische und klinische Informationen sowie Informationen zum Tod der Krebspatienten.
Das primäre Outcome war das Gesamtüberleben und das krebsspezifische Überleben und wurde als das Intervall zwischen der ersten medikamentösen Behandlung des Karzinoms und des Todes der Patienten bzw. des Endes der Beobachtungszeitraums  (31.Dezember 2013) definiert.

Zur Schätzung der Überlebensvorteile der zielgerichteten Therapie wurde die Instrumentenvariablenabschätzung verwandt, ein Verfahren welches mögliche Störfaktoren bei der Berechnung der Überlebensraten berücksichtigt und eine Pseudorandomisierung durchführt. Die Datenanalyse wurde zwischen Juli 2017 und April 2019 durchgeführt.

Ergebnisse

Es wurden insgesamt 1.015 Patienten mit einem klarzelligen Nierenzellkarzinom in die Studie eingeschlossen (mittleres Alter 71,2Jahre ± Standardabweichung [8,1 Jahre]; 392 (39%) Frauen). Von den Patienten erhielten 374 (37%) eine nicht-zielgerichtete Therapie, während 641 (63%) eine zielgerichtete Therapie bekamen.

In der Gruppe der zielgerichteten Therapie befand sich ein höherer Prozentsatz an behinderten Patienten und älteren Patienten (vor allem >75 Jahre). Zudem zeigte diese Gruppe einen höheren Komorbiditätsindex und Disability Scores im Vergleich zu der Patientengruppe, die eine nichtzielgerichtete Therapie erhielt. Die Studiengruppe enthielt zudem mehr Patienten, die Knochenmetastasen aufwiesen im Vergleich zur Kontrollgruppe. Der Anteil an Lungenmetastasen unterschied sich in den beiden Gruppen nicht signifikant. Ein weiterer Unterschied war u.a. ein höherer Komorbiditätsscore (National Cancer Institute Charlson comorbidity score) in der Gruppe, die eine zielgerichtete Therapie erhielt. Im Mittel betrug die Nachbeobachtungszeit der Patienten 8 Monate (3-20 Monate). Während dieser Zeit verstarben insgesamt 369 (99%) Patienten der Kontrollgruppe und 562 (88%) Patienten, die eine zielgerichtete Therapie erhielten. Die Nierenzellkarzinom-spezifische Mortalitätsrate betrug n=283 Patienten (76%) der nicht-zielgerichteten Therapiegruppe und n=395 Patienten (62%) der zielgerichteten Therapiegruppe.

Nicht-adjustierte Kaplan-Meier-Kurven zeigten ein höheres Gesamtüberleben für die zielgerichtete versus nicht-zielgerichteter Therapie (log-rank Test, χ21 = 5,79; p = 0,02). Das mediane Überleben unterschied sich nicht statistisch signifikant  (8,7 Monate; 95% Konfidenzintervall: 7,3-10,2 Monate versus 7,2 Monate; 95% Konfidenzintervall: 5,8-8,8 Monate; p=0,14).

Entsprechend der Instrumentenvariablenschätzung betrug der mittlere Gesamtüberlebensvorteil 3 Monate (95% Konfidenzintervall 0,7-5,3 Monate) zu Gunsten der zielgerichteten Therapie. Ferner zeigte sich die Verbesserung des Gesamtüberlebens der zielgerichteten Therapie versus der nicht-zielgerichteten Therapie statistisch signifikant: 8% in 1 Jahr (44% [95% Konfidenzintervall : 39%-50%] vs. 36% [95% Konfidenzintervall : 30%-42%]; p = 0,01), 7% bei  2 Jahren (25% [95% Konfidenzintervall : 20%-30%] vs. 18% [95% Konfidenzintervall : 13%-23%]; p = 0,009), und 5% bei 3 Jahren (15% [95% Konfidenzintervall : 11%-19%] vs. 10% [95%CI, 6%-13%]; p = 0,01).

Auch die Nierenzell-spezifische Überlebensrate bei den Patienten der Studiengruppe war signifikant höher als bei der Kontrollgruppe: bei 1 Jahr (55% [95% Konfidenzintervall : 49%-61%] vs. 47%[95% Konfidenzintervall : 40%-53%]), bei 2 Jahren (36% [95% Konfidenzintervall : 30%-42%] vs. 28%[95% Konfidenzintervall : 21%-34%]), und bei 3 Jahren (25% [95% Konfidenzintervall : 20%-31%] vs. 18% [95% Konfidenzintervall : 12%-24%]).

Die Studiengruppe konnte zudem zeigen, dass die zielgerichtete Therapie mit einem geringeren Sterberisiko (hazard of death) als die nicht-zielgerichtete Therapie assoziiert war. Diese zeigte sich in einer Hazard Ratio des Gesamtüberlebens von 0,78 (95% Konfidenzintervall 0,65-0,94) und einer Nierenzellkarzinom-spezifischen Hazard Ratio von 0,77 (95% Konfidenzintervall 0,62-0,96). Im median zeigten die Patienten eine Erhöhung des Nierenzellkarzinom-spezifischen Überlebens von im median 4,9 Monate (95% Konfidenzintervall 0,4-9,4 Monate) nach Adjustierung.

Fazit

Die Studiengruppe schloss aus ihren Ergebnissen, dass die zielgerichtete Therapie des Nierenzellkarzinoms mit einem Überlebensvorteil assoziiert ist. Dies konnte gezeigt werden, obwohl die Patientengruppe eine größere medizinische Komplexizität aufwies, was laut der Studiengruppe dafür spricht, dass diese Therapie auch für eine ausgedehnte Patientenpopulation geeignet zu sein scheint.

Autor: Dr. Philipp Dworschak (Arzt)

Stand: 02.07.2019

Quelle:
  1. Li et al. (2019): Comparative Survival Associated With Use of Targeted vs Nontargeted Therapy in Medicare Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma. JAMA, DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2019.5806
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