Afatinib

Der Wirkstoff Afatinib ist zur Behandlung bestimmter Formen von metastasierendem, nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (Bronchialkarzinom, Lungenkrebs) zugelassen. Voraussetzung für eine erfolgreiche Behandlung ist ein Gentest, der EGFR (Epidermal-Growth-Factor-Rezeptor)-Mutationen bestätigt.

Indikation (Anwendung)

  • lokal fortgeschrittenes und/oder metastasiertes nichtkleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC, non-small cell lung cancer) mit aktivierenden EGFR-Mutationen
  • lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes NSCLC mit Plattenepithel-Histologie, das unter oder nach Platin-basierter Chemotherapie fortschreitet

Anwendungsform

  • Afatinib ist in Form von Filmtabletten auf dem deutschen Markt verfügbar.

Pharmakologie (Wirkung)

Pharmakodynamik

  • Afatinib ist ein starker und selektiver irreversibler Blocker der ErbB-Familie. Der Wirkstoff bindet kovalent an alle Mitglieder der ErbB-Familie EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 und ErbB4 gebildeten Homo- und Heterodimere und blockiert irreversibel die Signalgebung über diese Rezeptoren.
  • Eine aberrante ErbB-Signalgebung, getriggert durch Rezeptor-Mutationen und/oder -Amplifikation und/oder Überexpression von Rezeptor-Liganden, trägt zum malignen Phänotyp bei. Eine EGFR-Mutation definiert einen unterschiedlichen molekularen Subtyp des Lungenkarzinoms.
  • In nicht-klinischen Krankheitsmodellen mit einer Dysregulierung des ErbB-Signalweges blockiert Afatinib als Monotherapie effektiv die Signalgebung der ErbB-Rezeptoren und hemmt auf diese Weise das Tumorwachstum oder bewirkt eine Tumorrückbildung.
  • NSCLC-Tumore mit häufigen aktivierenden EGFR-Mutationen (Del 19, L858R) und mit verschiedenen weniger häufigen EGFR-Mutationen in Exon 18 (G719X) und Exon 21 (L861Q) sprechen im nicht-klinischen und klinischen Bereich besonders sensitiv auf eine Behandlung mit Afatinib an.
  • Afatinib gehört zur Wirkstoffgruppe der Tyrosinkinase-Inhibitoren. Der Wirkstoff kann Krebszellen töten und deren Ausbreitung verhindern, indem er die Signalübertragung der Krebszellen stört.
  • Kinasehemmer wie Afatinib beeinträchtigen die Funktion von Kinasen. Das sind spezielle Eiweiße, die als Enzyme an Entstehung, Wachstum und Ausbreitung von Krebszellen beteiligt sind.

Pharmakokinetik

  • In-vitro-Studien zeigten, dass Afatinib ein P-gp- und BCRP-Transporter-Substrat ist.
  • Die systemische Verfügbarkeit von Afatinib nimmt bei Einnahme zu einer Mahlzeit mit hohem Fettgehalt gegenüber einer Einnahme im Nüchternzustand um ca. 50 Prozent (Cmax) ab.
  • Daher sollten Patienten mindestens 3 Stunden vor und mindestens 1 Stunde nach Einnahme von Afatinib keine Nahrung zu sich nehmen.
  • In vitro bindet Afatinib zu etwa 95 Prozent an Plasmaproteine.
  • Afatinib wird mit einer effektiven Halbwertszeit von etwa 37 Stunden vorwiegend in den Faeces eliminiert.
  • Für länger als 6 Monate mit Afatinib behandelte Patienten wurde eine terminale Halbwertszeit von 344 Stunden geschätzt.

Nebenwirkung

  • Zu den häufigsten Nebenwirkungen von Afatinib gehören Durchfall, Hautausschlag, Mundschleimhautentzündung, trockene Haut, Appetitmangel und Juckreiz.

Interaktion (Wechselwirkung)

  • BCRP-Substrate: Rosuvastatin und Sulfasalazin ► Bioverfügbarkeit kann erhöht werden
     
  • fettreiche Mahlzeit: signifikante Reduktion der Afatinib-Exposition

Kontraindikation und Anwendungsbeschränkung

  • Überempfindlichkeit gegen Afatinib

Wichtige Hinweise

Bestimmung des EGFR-Mutationsstatus

  • Die Bestimmung des EGFR-Mutationsstatus des Patienten muss mit einem validierten und robusten Verfahren erfolgen, um falsch negative oder falsch positive Ergebnisse zu vermeiden.

Diarrhö

  • Unter Afatinib-Therapie wurde über Fälle schwerer Diarrhoe berichtet. Diese kann zu Dehydratation (mit oder ohne Beeinträchtigung der Nierenfunktion) führen, was in seltenen Fällen zum Tode führte.

Unerwünschte Ereignisse im Bereich der Haut

  • Bei mit Afatinib behandelten Patienten wurde über Hautausschläge, Akne sowie bullöse blasenbildende und exfoliative Hauterkrankungen berichtet, darunter seltene Verdachtsfälle von Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse.
  • Bei Auftreten von schweren bullösen, blasenbildenden oder exfoliativen Erkrankungen muss die Therapie mit Afatinib unterbrochen oder abgebrochen werden.

Risikofaktoren für Nebenwirkungen

  • Weibliches Geschlecht, niedrigeres Körpergewicht und vorbestehende Beeinträchtigung der Nierenfunktion.

Interstitielle Lungenerkrankung (ILD)

  • Es liegen Berichte vor über ILD und ILD-artige Nebenwirkungen (wie Lungeninfiltrate, Pneumonitis, akutes Atemnotsyndrom, allergische Alveolitis) mit zum Teil tödlichem Verlauf.

Schwere Beeinträchtigung der Leberfunktion

  • Bei weniger als 1 Prozent der mit Afatinib behandelten Patienten wurde eine zum Teil tödlich verlaufende Leberinsuffizienz beschrieben.

Keratitis

  • Patienten mit akuten oder sich verschlechternden Augenentzündungen, Tränensekretion, Lichtempfindlichkeit, verschwommenem Sehen, Augenschmerzen und/oder geröteten Augen müssen umgehend einem Augenarzt vorgestellt werden.

Linksventrikuläre Funktion

  • Durch die Hemmung von HER2 kann es zu einer Beeinträchtigung der linksventrikulären Funktionist kommen.

Wechselwirkungen mit P-gp

  • Die gleichzeitige Behandlung mit starken P-gp-Induktoren kann die Afatinib-Plasmaspiegel verringern.

Frauen im gebärfähigen Alter

  • Aus Vorsichtsgründen sollte während einer Behandlung mit Afatinib eine Schwangerschaft vermieden werden.
  • Während und bis zu einem Monat nach der letzten Dosis muss eine zuverlässige Verhütungsmethode angewendet werden.

Schwangerschaft

  • Alle Arzneimittel, die an EGFR binden haben aufgrund ihres Wirkmechanismus das Potenzial, Schäden beim ungeborenen Kind zu verursachen.
  • Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Afatinib bei Schwangeren vor.
  • Patientinnen, die Afatinib während der Schwangerschaft anwenden sowie während oder nach einer Behandlung schwanger werden, müssen über das potenzielle Risiko für den Fötus informiert werden.

Stillzeit

  • Es ist wahrscheinlich, dass Afatinib beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird. Ein Risiko für das gestillte Kind kann deshalb nicht ausgeschlossen werden.
  • Während einer Behandlung mit Afatinib ist daher vom Stillen abzuraten.

Fertilität

  • Es wurden keine Fertilitätsstudien beim Menschen zu Afatinib durchgeführt. Die zur Verfügung stehenden präklinischen toxikologischen Daten zeigten unter höheren Dosen eine Wirkung auf Reproduktionsorgane.
  • Es lässt sich nicht ausschließen, dass Afatinib beim Menschen eine unerwünschte Wirkung auf die Fertilität hat.

Wirkstoff-Informationen

CAS-Nummer:
850140-72-6
Molare Masse:
485.94 g·mol-1
Kindstoff(e):
Afatinib dimaleat (CAS 850140-73-7)
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