Apalutamid

Der Wirkstoff Apalutamid ist ein Antiandrogen. Apalutamid blockiert den Androgenrezeptor und wird zur Behandlung des nicht-metastasiertem kastrationsresistenten Prostatakarzinoms (Prostatakrebs) angewendet. Der neue Arzneistoff vermindert die Proliferation der Tumorzellen, steigert die Apoptose und weist eine ausgeprägte antitumorale Aktivität auf.

Anwendung

Apalutamid wird angewendet zur Behandlung erwachsener Männer mit nicht-metastasiertem kastrationsresistenten Prostatakarzinom (nm-CRPC), die ein hohes Risiko für die Entwicklung von Metastasen aufweisen.

Anwendungsart

Apalutamid ist in Form von Filmtabletten in einer Stärke von 60 mg auf dem deutschen Markt verfügbar

Pharmakologie

Pharmakodynamik (Wirkung)

Apalutamid ist ein selektiver Androgenrezeptor (AR)-Inhibitor, der direkt an die Ligandenbindungsdomäne bindet, so dass die natürlichen Bindungspartner wie Testosteron oder Dihydrotestosteron nicht mehr binden können. Testosteron ist der wichtigste Wachstumsfaktor für die Zellen des Prostatakarzinoms. Apalutamid verhindert weiterhin die nukleäre Translokation des AR, hemmt die DNA-Bindung, hemmt die AR-vermittelte Transkription, zeigt aber selbst keine agonistische Aktivität am Androgenrezeptor.
Durch diese Eigenschaften vermindert Apalutamid die Proliferation der Tumorzellen und steigert die Apoptose, wodurch es zu einer ausgeprägten antitumoralen Aktivität kommt. Ein Hauptmetabolit, N-Desmethylapalutamid zeigte in vitro ein Drittel der Aktivität von Apalutamid.

Pharmakokinetik

Nach wiederholter einmal täglicher Gabe stieg die Apalutamid-Verfügbarkeit (Cmax und AUC dosisproportional entsprechend dem Dosisbereich von 30 bis 480 mg an. Nach der Anwendung von 240 mg einmal täglich wurde nach 4 Wochen der Steady-State von Apalutamid erreicht.

Resorption

Nach oraler Anwendung betrug die mediane Zeit bis zum Erreichen der Spitzenplasmakonzentration (tmax) 2 Stunden (Bereich: 1 bis 5 Stunden). Die mittlere absolute orale Bioverfügbarkeit beträgt etwa 100 Prozent, was auf eine vollständige Resorption nach oraler Anwendung hindeutet.
Die mediane Zeit bis zum Erreichen von tmax wurde durch eine Mahlzeit um etwa 2 Stunden verzögert.
Apalutamid ist unter relevanten physiologischen pH-Bedingungen nicht ionisierbar. Deshalb wird nicht erwartet, dass säurereduzierende Wirkstoffe die Löslichkeit und Bioverfügbarkeit von Apalutamid beeinflussen.
In vitro sind Apalutamid und sein Metabolit N-Desmethylapalutamid Substrate des P-gp. Da Apalutamid nach oraler Anwendung vollständig resorbiert wird, schränkt P-gp die Resorption von Apalutamid nicht ein, deshalb wird nicht erwartet, dass die Inhibition oder Induktion von P-gp die Bioverfügbarkeit von Apalutamid beeinflussen.

Verteilung

Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen von Apalutamid im Steady-State beträgt etwa 276 l. Das Verteilungsvolumen von Apalutamid ist größer als das Volumen der Gesamtkörperflüssigkeit, was auf eine weitgehend extravaskuläre Verteilung hindeutet.
Apalutamid und N-Desmethylapalutamid sind zu 96 Prozent bzw. 95 Prozent an Plasmaproteine gebunden.

Biotransformation

Der Haupteliminationssweg von Apalutamid ist die Metabolisierung. Es wird hauptsächlich durch CYP2C8 und CYP3A4 zu N-Desmethylapalutamid metabolisiert. Apalutamid und N-Desmethylapalutamid werden zusätzlich durch Carbonsäureesterase weiter zu einem inaktiven Carbonsäure-Metaboliten metabolisiert.

Elimination

Apalutamid wird, hauptsächlich in Form seiner Metaboliten, in erster Linie über die Nieren eliminiert. Nach oraler Anwendung einer Einzeldosis radioaktiv markierten Apalutamids wurden 89 Prozent der Radioaktivität bis zu 70 Tage nach Anwendung wieder ausgeschieden: 65 Prozent im Urin (1,2 Prozent der Dosis als unverändertes Apalutamid und 2,7 Prozent als N-Desmethylapalutamid) und 24 Prozent im Stuhl (1,5 Prozent der Dosis als unverändertes Apalutamid und 2 Prozent als N-Desmethylapalutamid). Die mittlere effektive Halbwertszeit von Apalutamid bei Patienten beträgt im Steady-State etwa 3 Tage.

Dosierung

Die empfohlene Dosierung beträgt 240 mg (vier 60 mg Tabletten) oral als tägliche Einmalgabe.

Nebenwirkungen

Unter der Anwendung von Apalutamid sind sehr häufig (≥ 1/10) folgende Nebenwirkungen aufgetreten:

  • Hautausschlag
  • Fraktur
  • Arthralgie
  • Ermüdung
  • Gewichtsverlust
  • Sturz

Häufig (≥ 1/100, < 1/10) kam es zu:

Wechselwirkungen

Es gibt zahlreiche Wechselwirkungen von Apalutamid, da der Wirkstoff ein potenter Enzyminduktor von CYP3A4, CYP2C19 und CYP2C9 ist, und Arzneistoff-Transporter wie u.a. p-Glykoprotein (P-gp) induziert. Somit kann er die Wirksamkeit zahlreicher Arzneistoffe reduzieren.

Möglicher Einfluss anderer Arzneimittel auf Apalutamid

  • Inhibitoren von CYP2C8 (z.B. Gemfibrozil, Clopidogrel) ► CYP2C8 spielt eine Rolle bei der Elimination von Apalutamid und bei der Bildung seines aktiven Metaboliten. Es ist keine initiale Dosisanpassung erforderlich, allerdings sollte eine Verringerung der Apalutamid-Dosis auf Grundlage der Verträglichkeit erwogen werden. Es wird nicht erwartet, dass sich leichte oder moderate Inhibitoren von CYP2C8 auf die Verfügbarkeit von Apalutamid auswirken.
  • Inhibitoren von CYP3A4 (z.B. Itraconazol, Ketoconazol, Ritonavir, Clarithromycin) ► CYP3A4 spielt eine Rolle bei der Elimination von Apalutamid und bei der Bildung seines aktiven Metaboliten. Es ist keine initiale Dosisanpassung erforderlich, wenn Apalutamid gleichzeitig mit einem starken CYP3A4-Inhibitor angewendet wird, allerdings sollte eine Verringerung der Apalutamid-Dosis auf Grundlage der Verträglichkeit erwogen werden.

Möglicher Einfluss von Apalutamid auf die Verfügbarkeit anderer Arzneimittel:

  • Arzneistoff-metabolisierende Enzyme► Beim Menschen ist Apalutamid ein starker Induktor von CYP3A4 und CYP2C19 und ein schwacher Induktor von CYP2C9.
  • CYP-Substrate z.B. von CYP2B6 (z. B. Efavirenz), CYP3A4 (z.B. Midazolam, Darunavir, Felodipin, Midazolam, Simvastatin), CYP2C19 (z.B. Omeprazol, Diazepam), CYP2C9 (Warfarin, Phenytoin) ► Es sollte eine Überwachung hinsichtlich eventueller Nebenwirkungen und eines potientiellen Wirksamkeitsverlusts des Substrats erfolgen. Eine Dosisanpassung des Substrats zur Erhaltung optimaler Plasmakonzentrationen kann erforderlich sein. Wenn möglich wird eine Substitution dieser Arzneimittel empfohlen. Bei gleichzeitiger Gabe mit Warfarin sollte der INR-Wert während überwacht werden.
  • Substrate von UGT (UDP-Glucuronosyltransferase) z. B. Levothyroxin, Valproinsäure ► Die Induktion von CYP3A4 durch Apalutamid legt nahe, dass UGT durch die Aktivierung des nukleären Pregnan-X-Rezeptors (PXR) ebenfalls induziert werden kann. Die gleichzeitige Gabe von Apalutamid mit Substraten von UGT kann zu einer verringerten Verfügbarkeit dieser Arzneimittel führen. Eine Beurteilung des Wirksamkeitsverlusts des Substrats sollte erfolgen. Eine Dosisanpassung des Substrats zur Erhaltung optimaler Plasmakonzentrationen kann erforderlich sein.
  • Arzneistofftransporter: P-gp-Substrate (z. B. Fexofenadin, Colchicin, Dabigatranetexilat, Digoxin), Substrate von BCRP oder OATP1B1 (z. B. Lapatinib, Methotrexat, Rosuvastatin, Repaglinid) ► Apalutamid ist ein schwacher Induktor des P-Glycoproteins (P-gp), des Breast Cancer Resistance Proteins (BCRP) und des organischen Anion-Transporterpolypeptids 1B1 (OATP1B1). Bei gleichzeitiger Anwendung von Substraten dieser Arzneistofftransporter ist eine verringerte Verfügbarkeit dieser Arzneimittel möglich. Eine Beurteilung des Wirksamkeitsverlusts des Substrats sollte erfolgen. Eine Dosisanpassung des Substrats zur Erhaltung optimaler Plasmakonzentrationen kann erforderlich sein.
  • Arzneistofftransporter: OCT2, OAT3, MATEs ► In-vitro-Daten zeigen, dass eine Inhibition des organischen Kationtransporters 2 (OCT2), des organischen Aniontransporters 3 (OAT3) und der Multidrug and Toxin Extrusions (MATEs) durch Apalutamid und seinen N-Desmethyl-Metaboliten nicht ausgeschlossen werden können.
  • Arzneimittel, die das QT-Intervall verlängern z.B. Antiarrhythmika der Klasse IA (z. B. Chinidin, Disopyramid), oder der Klasse III (z. B. Amiodaron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid), Methadon, Moxifloxacin, Antipsychotika (z. B. Haloperidol) ► Da eine Androgendeprivationstherapie das QT-Intervall verlängern kann, sollte die gleichzeitige Anwendung von Apalutamid mit Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern, oder mit Arzneimitteln, die Torsade-de-Pointes verursachen können, sorgfältig abgewogen werden.

Kontraindikation

Eine Anwendung von Apalutamid ist kontraindiziert bei:

  • Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff
  • Frauen, die schwanger sind oder schwanger werden könnten

Schwangerschaft/Stillzeit

Apalutamid ist bei Frauen, die schwanger sind oder schwanger werden könnten kontraindiziert. Pharmakologisch bedingt könnte Apalutamid den Fetus schädigen, wenn es während der Schwangerschaft eingenommen wird.

Es ist nicht bekannt, ob Apalutamid oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Apalutamid soll während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Verkehrstüchtigkeit

Apalutamid hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Jedoch wurde bei Patienten unter Anwendung von Apalutamid über Krampfanfälle berichtet. Patienten sollten auf dieses Risiko im Hinblick auf Ihre Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen hingewiesen werden.

Weitere Informationen sind der jeweiligen Fachinformation zu entnehmen.

Anwendungshinweise

▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung

Kontrazeption bei Männern und Frauen

Es ist nicht bekannt, ob Apalutamid oder seine Metaboliten in das Sperma übergehen. Apalutamid könnte den sich entwickelnden Fetus schädigen. Patienten, die Geschlechtsverkehr mit einer Frau im gebärfähigen Alter haben, sollen während der Behandlung und für 3 Monate nach der letzten Einnahme von Apalutamid ein Kondom in Verbindung mit einer weiteren hochwirksamen Empfängnisverhütungsmethode anwenden.

Alternativen

Neben Apalutamid gibt es noch den Wirkstoff Enzalutamid, der ebenfalls ein Antiandrogen der neuen Generation ist und das gleiche pharmakologische Wirkprinzip wie Apalutamid aufweist. Bislang gibt es keine randomisierte klinische Studie, die beide Wirkstoffe miteinander verglichen hat. Zulassungsstudien von Enzalutamid und Apalutamid haben sehr ähnliche Ergebnisse zur Wirksamkeit gezeigt. Hinsichtlich des Nebenwirkungsprofils zeigt Apalutamid häufiger schwere Hautausschläge verglichen mit Placebo und Enzalutamid häufiger schwere Fatigue.

Wirkstoff-Informationen

CAS-Nummer:
956104-40-8
Molare Masse:
477.44 g·mol-1

Autor: Isabelle Viktoria Maucher (Apothekerin)

Stand: 13.06.2019

Quelle:
  1. Deutsches Krebsforschungszentrum, EU-Zulassung: Apalutamid bei Prostatakrebs
     
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